Idelalisib中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种Idelalisib新中间体化合物(V)(S)-2-{[3-氟-2-[(苯基氨基)羰基]苯基]氨基-1-乙基}-氨基甲酸异丁酯。利用该中间体来制备Idelalisib，与现有公开方法相比，不仅反应稳定、收率高，而且反应条件温和，克服了现有技术存在的缺陷，非常适于工业大生产，且收率比现有的方法高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及Idelalisib中间体及其制备方法

技术介绍
Idelalisib是由吉利德公司研发的首个选择性口服PI3K抑制剂，与α、β、γ亚基相比，其可高度选择性的作用于δ亚基，阻滞PI3Kδ-Akt信号通路并促进细胞凋亡，在2014年7月获美国FDA批准上市，用于复发慢性淋巴细胞白血病、滤泡淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤的治疗。化学名为(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3H-喹唑啉-4-酮。国际专利WO2005113556A1公开了一种Idelalisib的合成方法其合成路线如下：该方法以2-氟-6-硝基苯甲酸为原料，先和苯胺缩合，再和氯化亚砜反应得到中间体后与 N-Boc-L-2-氨基丁酸反应得到双酰胺产物，再经还原成环、脱保护后得到(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮，最后和6-溴嘌呤经亲核取代得到(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3H-喹唑啉-4-酮(即Idelalisib)。但上述方法的缺陷在于化合物6作为制备Idelalisib的重要原料，目前在市场上并没有廉价的工业成品可以买，而在国际专利WO2005113556A1公开的现有技术中，制备化合物4的这一步收率较低，而且需通过柱层析得到，同时制备化合物5这一步也需通过柱层析得到，且得到是泡沫状固体，纯度不好，不利于后续操作以及工业化生产。因此需要开发一种原料易得，安全，收率高的制备Idelalisib关键中间体的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的就是解决现有的技术问题，提供一种制备Idelalisib的新中间体，使用该中间体合成Idelalisib克服了现有技术的上述缺陷，非常适于工业大生产，且收率比现有的方法高。本专利技术的另一个目的是提供上述中间体的制备方法。为达上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：下式的化合物(V)：式(V)化合物的制备方法，该方法是将式(Ⅳ)化合物的羧基活化成酸酐后再和式(Ⅲ)化合物反应得到：上述活化式(Ⅳ)BOC-L-2-氨基丁酸羧基的活化剂可以为氯甲酸酯类如氯甲酸异丁酯等，所用的碱为有机碱如N-甲基吗啉和三乙胺等，活化后得到的酸酐和式(Ⅲ)化合物在原反应体系中反应，即一锅式反应。进一步，上述的式(Ⅲ)化合物是将式(Ⅱ)化合物还原反应得到：该还原反应可以为Pd/C为催化剂进行氢化还原，也可以在Zn/氯化铵条件下还原。进一步，上述的式(Ⅱ)化合物是将式(Ⅰ)化合物先成酰胺后再在碱性条件下和苯胺反应得到：该步反应所用的酰化剂可以为草酰氯、氯化亚砜等，反应时所用的溶剂是本领域技术人员己知的氯代烷烃类如二氯甲烷等，之后和苯胺反应所选溶剂可以为环醚类如1,4-二氧六环等。反应温度根据所用的溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度范围。可以使用的碱包括如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。本专利技术的有益效果：本申请的专利技术人在研究Idelalisib的制备方法时意外的发现了一种合适的新中间体化合物(S)-2-{[3-氟-2-[(苯基氨基)羰基]苯基]氨基-1-乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物(V)：

【技术特征摘要】
1.下式的化合物(V)：2.式(V)化合物的制备方法，该方法是将式(Ⅳ)化合物的羧基活化成酸酐后再和式(Ⅲ)化合物反应得到：3.如权利要求2所述的式(V)化合物的制备方法，其特征在于：式(Ⅲ)化合物是将式(Ⅱ)化合物还原反应得到：4.如权利要求3所述的式(V)化合物的制备方法，其特征在于：式(Ⅱ)化合物是将式(Ⅰ)化合物先成酰胺后再在碱性条件下和苯胺反应得到：5.如权利要求2-4任一所述的式(V)化合物的制备方法，其特征在于：活化BOC-L...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐浩，吴雪松，岑均达，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31