本发明专利技术公开了一种阿利克仑的制备方法，包括：将(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮通过催化氧化制成化合物(I)，再在金属试剂的作用下与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯加成得到化合物(II)，然后通过催化加氢和氨基保护得到阿利克仑重要中间体内酯化合物(III)，最后与3-氨基-2，2-甲基丙酰胺缩合、脱氨基保护基得到阿利克仑。与现有技术相比，本发明专利技术具有以下有益效果：原料价廉易得，反应路线短，操作简便，对设备无特殊要求，收率高，成本低，环保压力小，适合商业化生产，具有较好的工业应用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成
，具体涉及。
技术介绍
半富马酸阿利克仓(AliskirenHemi-fumarate)化学名为(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7--8-甲基壬酰胺(CAS No :173334-58-2)，是瑞士诺华公司研发的抗高血压药物，2007年先后在美国和欧盟批准上市。阿利克仑作用于肾素血管紧张素系统的起始环节，不同于已有药物作用于血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂，提供了阻断肾素血管紧张素系统的全新途径，是一种口服有效的非肽类肾素抑制剂。文献报道阿利克仑的合成方法主要有以下几种专利号为US5559111的美国专利公开了以4_甲氧基-3_(3_甲氧基丙氧基)_溴苯为原料，与(3S)-异丙基-(5S)--丁基}-四氢呋喃-2-酮， 再经氢化，Boc保护，氨解，脱保护得到阿利克仑。该方法使用氢化钠三叔丁氧基铝、二异丙基氢化铝等选择性还原，反应条件苛刻，生产成本高，不适合工业化大生产。申请公布号为CN101774986A的中国专利技术专利申请报道了以4_甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯为原料，与(3S)-异丙基-(5S) - -四氢呋喃-2-酮通过格氏反应得到中间体(3S)-异丙基-(5S) - {(IS)-叠氮基-4-羰基-(3S)-异丙基-4- -丁基}-四氢呋喃-2-酮， 再经酮式还原，氨解，脱保护得到阿利克仑。该法酮式还原反应时间长，催化剂用量大，需多次分批加入，操作繁琐，不利于规模化生产。Jurgenm 等(J.Med. Chem. 2007,50(20) :4832-4844)公开了以 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)_溴苯和(3S，5S，1’ S，3’ S)-5-(l’ -叠氮基-3’ -溴甲基-4’ -甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮为原料，将4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)_溴苯制备格氏试剂，与另一溴化物在乙酰丙酮铁催化下，偶联得到中间体(3S)-异丙基-(5S) - {(IS)-叠氮基-(3S)-异丙基-4- -丁基}_四氢呋喃-2-酮，经氨解，脱保护得到阿利克仑。该方法中，4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯的格氏试剂制备困难，且偶联收率极低，不适合商业化生产。
技术实现思路
针对已有技术中存在的缺陷，本专利技术提供了一种操作简便、收率高、成本低、适合工业化生产的阿利克仑合成方法。，包括以下步骤步骤A 将(3S，5S，1，S，3，S) -5- (1，-叠氮基 _3，-羟甲基 _4，-甲基-戊基)_3_ 异丙基-二氢呋喃-2-酮和氧化剂按摩尔比为1 : (0. 01 10)在第一有机溶剂中进行氧化反应，氧化反应温度为-80 50°C，反应时间为1 20小时，得到化合物(I)；步骤B 将化合物(I)、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)_溴苯和金属试剂按摩尔比为1 (1 2) (1 3)在第二有机溶剂中进行反应，反应温度为-100 0°C，反应时间为1 12小时，得到化合物(II)；步骤C 在氢化催化剂作用下，将化合物(II)与氢气在第三有机溶剂中进行氢化反应，氢化反应温度为20 80°C，反应时间为1 48小时；氢化反应结束后，加入第四有机溶剂和氨基保护试剂进行氨基保护反应，氨基保护反应温度为-10 50°C，反应时间为 2 12小时，得到化合物(III)；所述的化合物(II)与氨基保护试剂的摩尔比为1 (1 2)；步骤D 将化合物(III)、3_氨基-2，2_ 二甲基丙酰胺和氨解催化剂按摩尔比为 1 (1 10) (1 5)进行氨解反应，氨解反应温度为25 120°C，反应时间为5 M 小时，得到化合物(IV)；步骤E 将化合物(IV)与酸性试剂以摩尔比为1 (0. 1 2)在脱保护溶剂中进行脱保护反应，脱保护反应温度为-10 30°c，反应时间为1 10小时，得到阿利克仑；或者，将化合物(IV)与氢解催化剂以质量比为1 (0. 05 0. 5)在脱保护溶剂中与氢气进行脱保护反应，脱保护反应温度为20 80°C，反应时间为1 48小时，得到阿利克仑。所述的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)和化合物(IV)的结构式分别如下权利要求1. ，其特征在于，包括以下步骤步骤A:将(3S，5S，1’ S，3’ S)-5-(1’ -叠氮基-3’ -羟甲基-4’ -甲基-戊基)_3_异丙基-二氢呋喃-2-酮和氧化剂按摩尔比为1 (0.01 10)在第一有机溶剂中进行氧化反应，氧化反应温度为-80 50°C，反应时间为1 20小时，得到化合物(I)；步骤B 将化合物(I)、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)_溴苯和金属试剂按摩尔比为 1 (1 2) (1 3)在第二有机溶剂中进行反应，反应温度为-100 0°C，反应时间为 1 12小时，得到化合物(II)；步骤C:在氢化催化剂作用下，将化合物(II)与氢气在第三有机溶剂中进行氢化反应， 氢化反应温度为20 80°C，反应时间为1 48小时；氢化反应结束后，加入第四有机溶剂和氨基保护试剂进行氨基保护反应，氨基保护反应温度为-10 50°C，反应时间为2 12 小时，得到化合物(III)；所述的化合物(II)与氨基保护试剂的摩尔比为1 (1 2)；步骤D 将化合物(III)、3_氨基-2，2- 二甲基丙酰胺和氨解催化剂按摩尔比为 1 (1 10) (1 5)进行氨解反应，氨解反应温度为25 120°C，反应时间为5 对小时，得到化合物(IV)；步骤E 将化合物(IV)与酸性试剂以摩尔比为1 (0. 1 2)在脱保护溶剂中进行脱保护反应，脱保护反应温度为-10 30°C，反应时间为1 10小时，得到阿利克仑；或者， 将化合物(IV)与氢解催化剂以质量比为1 (0. 05 0. 5)在脱保护溶剂中与氢气进行脱保护反应，脱保护反应温度为20 80°C，反应时间为1 48小时，得到阿利克仑； 所述的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)和化合物(IV)的结构式分别如下其中，R为氨基保护基，为R1OCO-或者R1CO5R1选自C1-C8烷基、C1-C8苄基、或者C6-Cltl 芳基；所述的氧化剂为氯重铬酸吡啶、氯铬酸吡啶、二甲基亚砜/草酰氯、次氯酸钠/2，2，6， 6-四甲基哌啶氧化物、(1,1,1-三乙酰氧基)-1，1- 二氢-1，2-苯碘酰-3 (IH)-酮或者三氧化硫-吡啶/二甲基亚砜；所述的第一有机溶剂为卤代烃、芳烃、取代芳烃、醚类或乙腈中至少一种；所述的金属试剂为金属镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、二丁基镁、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂中至少一种；所述的第二有机溶剂为醚类或取代芳烃；所述的氢化催化剂为钯/炭、雷尼镍、钼/炭中至少一种，所述的第三有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲酸中至少一种；所述的第四有机溶剂为卤代烃、芳烃、取代芳烃、醚类、乙腈中至少一种；所述的氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯中至少一种；所述的氨解催化剂为2-羟基吡啶或1-羟基苯并三氮唑；所述的脱保本文档来自技高网...
【技术保护点】
护溶剂为１，４－二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；所述的酸性试剂为盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸或三甲基氯硅烷；所述的氢解催化剂为钯／炭、雷尼镍、铂／炭中至少一种。酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲酸中至少一种；所述的第四有机溶剂为卤代烃、芳烃、取代芳烃、醚类、乙腈中至少一种；所述的氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯中至少一种；所述的氨解催化剂为２－羟基吡啶或１－羟基苯并三氮唑；所述的脱保丁基镁、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂中至少一种；所述的第二有机溶剂为醚类或取代芳烃；所述的氢化催化剂为钯／炭、雷尼镍、铂／炭中至少一种，所述的第三有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙甲基哌啶氧化物、（１，１，１－三乙酰氧基）－１，１－二氢－１，２－苯碘酰－３（１Ｈ）－酮或者三氧化硫－吡啶／二甲基亚砜；所述的第一有机溶剂为卤代烃、芳烃、取代芳烃、醚类或乙腈中至少一种；所述的金属试剂为金属镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、二ＩＩ）和化合物（ＩＶ）的结构式分别如下：其中，Ｒ为氨基保护基，为Ｒ１ＯＣＯ－或者Ｒ１ＣＯ；Ｒ１选自Ｃ１－Ｃ８烷基、Ｃ１－Ｃ８苄基、或者Ｃ６－Ｃ１０芳基；所述的氧化剂为氯重铬酸吡啶、氯铬酸吡啶、二甲基亚砜／草酰氯、次氯酸钠／２，２，６，６－四０小时，得到阿利克仑；或者，将化合物（ＩＶ）与氢解催化剂以质量比为１∶（０．０５～０．５）在脱保护溶剂中与氢气进行脱保护反应，脱保护反应温度为２０～８０℃，反应时间为１～４８小时，得到阿利克仑；所述的化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（Ｉ∶（１～５）进行氨解反应，氨解反应温度为２５～１２０℃，反应时间为５～２４小时，得到化合物（ＩＶ）；步骤Ｅ：将化合物（ＩＶ）与酸性试剂以摩尔比为１∶（０．１～２）在脱保护溶剂中进行脱保护反应，脱保护反应温度为－１０～３０℃，反应时间为１～１应，氨基保护反应温度为－１０～５０℃，反应时间为２～１２小时，得到化合物（ＩＩＩ）；所述的化合物（ＩＩ）与氨基保护试剂的摩尔比为１∶（１～２）；步骤Ｄ：将化合物（ＩＩＩ）、３－氨基－２，２－二甲基丙酰胺和氨解催化剂按摩尔比为１∶（１～１０）℃，反应时间为１～１２小时，得到化合物（ＩＩ）；步骤Ｃ：在氢化催化剂作用下，将化合物（ＩＩ）与氢气在第三有机溶剂中进行氢化反应，氢化反应温度为２０～８０℃，反应时间为１～４８小时；氢化反应结束后，加入第四有机溶剂和氨基保护试剂进行氨基保护反化反应，氧化反应温度为－８０～５０℃，反应时间为１～２０小时，得到化合物（Ｉ）；步骤Ｂ：将化合物（Ｉ）、４－甲氧基－３－（３－甲氧基丙氧基）－溴苯和金属试剂按摩尔比为１∶（１～２）∶（１～３）在第二有机溶剂中进行反应，反应温度为－１００～０１．一种阿利克仑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤Ａ：将（３Ｓ，５Ｓ，１’Ｓ，３’Ｓ）－５－（１’－叠氮基－３’－羟甲基－４’－甲基－戊基）－３－异丙基－二氢呋喃－２－酮和氧化剂按摩尔比为１∶（０．０１～１０）在第一有机溶剂中进行氧...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张兴贤，庄程翰，张拥军，周雄飞，周敦峰，章丽，刘良有，卢宏强，
申请(专利权)人：浙江普洛医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：33
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