用作凝血因子IXa抑制剂的异丝氨酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有抗血栓活性的式(I)化合物，其尤其抑制凝血因子IXa， 并涉及其制备方法和其作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作凝血因子IXa抑制剂的异丝氨酸衍生物本专利技术涉及新的具有抗血栓形成活性的式I化合物，具体而言，其抑 制凝血因子IXa,并涉及它们的制备及其作为药物的用途。血液凝固是控制血流的过程，其对于哺乳动物的生存非常重要。在血 管损伤后，凝固及随后的伤口愈合发生后的凝块溶解过程开始，并且该过 程可分为以下四个阶段1. 血管收缩或血管紧缩阶段通过这一方式，减少损伤区域中的血液 损失；2. 接下来是通过凝血酶的血小板活化阶段。血小板粘附至血管壁损伤 部位，并形成血小板聚集体。蛋白质纤维蛋白原在此负责通过合适的表面 受体的血小板的交联。血小板还结合至损伤的血管壁细胞外基质的暴露的 胶原，并且其通过这一方式被活化。在血小板活化后，许多信使物质被分 泌出来，其诱导其它血小板的活化。同时， 一种膜脂即磷脂酰丝氨酸vyok 小板的膜内侧被转运至外侧，凝血因子的复合物可以聚集于其上。血小板 通过这一机制加快血液凝固。3. 这些凝固复合物的形成导致凝血酶大量形成，所述的凝血酶通过切 割两个小肽将可溶解的纤维蛋白原转化为纤维蛋白。纤维蛋白单体自发地 形成丝状链，在被凝血因子XIII交联后，从该丝状链形成稳定的蛋白质网。 最初较松散的血小板聚集体被该纤维蛋白网稳定；血小板聚集体和纤维蛋 白网是血栓的两个重要组成部分。4. 在伤口愈合后，通过内源纤维蛋白溶解系统的关键酶纤维蛋白溶酶 的作用溶解血栓。两条可选的途径可以导致纤维蛋白凝块的形成，即内在途径和外在途 径。这些途径由不同的机制启动，但在后期，它们会聚在一起带来常见的最后的凝固级联路径。在这最后的凝固路径中，凝血因子x被活化。活化的因子x负责从在血液中循环的未活化的前体凝血酶原形成凝血酶。异常地在没有损伤的情况下在血管壁底部形成血栓是内在途径的结果。作为对 组织损伤或伤害作出反应的纤维蛋白凝块形成是外在途径的结果。两条途 径都包含相对大量的蛋白质，这些蛋白质被称为凝血因子。内在途径需要凝血因子V、 VIII、 IX、 X、 XI和XII以及前激肽释放酶、高分子量激肽原、钙离子和来自血小板的磷脂。当前激肽释放酶、高分子量激肽原、因子XI和XII结合至带负电的表面时，内在途径即被启动。该时间点称为接触期。暴露于血管壁胶原是 接触期的最初刺激。接触期过程的结果是前激肽释放酶转化为激肽释放酶，其随后活化因子XII。因子XIIa使其它的前激肽释放酶水解为激肽释放酶， 因此结果是致使活化。随着增加的因子XII的活化，因子XI发生活化， 其导致血管扩张剂緩激肽的释放。结果，出现最开始的血管收缩期的结局。 緩激肽是从高分子量激肽原形成的。在Ca2+离子的存在下，因子XIa活 化因子IX。因子IX是一种酶原，其含有维生素K依赖的Y-皿谷氨酸(GLA) 残基。在2+结合至这些GLA残基后，丝氨酸蛋白酶活性变得很显著。 许多血液凝固级联的丝氨酸蛋白酶(因子II、 VII、 IX和X)都含有该维生素 K依赖的GLA残基。因子IXa切割因子X并致使活化为因子Xa。形成因 子IXa的必要条件是由Ca和因子VIIIa、 IXa及X在激活的血小板表面 上形成tenase复合体。活化的血小板的反应之一是磷脂酰丝氨酸和磷脂酰 肌醇沿着表面呈现。这些磷脂的暴露首先使tenase复合体的形成成为可能。 在这一过程中，因子VIII具有因子IXa和X的受体的功能。因此，因子 VIII是凝固级联中的辅因子。因子VIII的活化(其伴随有实际受体即因子 VIIIa的形成)仅需要最小量的凝血酶。随着凝血酶浓度的增加，因子VIIIa 最终被进一步切割并被凝血酶失活。凝血酶这一与因子VIII相关的双重活 性导致tenase复合体形成的自我限制并因此限制血液凝固。外在途径需要组织因子(TF)和凝血因子V、 VII、 VIII、 IX和X。在 血管受伤害的情况下，组织因子(TF)与凝血因子VII聚集，并且使后者活化。TF和凝血因子VII的复合物具有两种底物，即凝血因子X和IX。凝血因子IX可以通过内在途径和外在途径的方式被活化。因此，因 子IXa的活化是凝固活化的两条途径之间的重要交点。因子IXa在血液凝固中具有很重要的作用。因子IXa的缺乏导致B型 血友病，而血液中因子IXa的升高的浓度导致血栓形成的风险显著增加 (Weltermaim A等，J Thromb Haemost. 2003; 1: 28-32)。因子IXa活性的 调节能在动物模型中减少血栓形成(Feuerstein GZ等，Thromb Haemost. 1999; 82: 1443-1445)。才艮据本专利技术的式I化合物适于预防性或治疗性施用至患有如下疾病的 人类，其中所述疾病伴有血栓形成、栓塞、凝固性过高或纤维化改变。它 们可以用于二级预防，并且适于急性和长期治疗。因此，本专利技术涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立体异构形式和/ 或这些形式的任意比例的混合物，和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，Rl是1)-(CVC)-芳基-Z，其中Z是碱性含氮基团，并且其中芳基是 未取代的或被T单、二或三取代的；2) -(<:3-(:12)-环烷基-2，其中Z是碱性含氮基团，并且其中环烷基是未取代的或被T单、二或三取代的；3) 四至十五元Het-Z，其中Z是碱性含氮基团，并且其中Het 是未取代的或另外被T单、二或三取代的；R2是i) -(<:0-(:4)-亚烷基-((:6-<:14)-芳基，其中芳基是未取代的或被t单、二或三取代的；2) -(<>(:4)-亚烷基-(<:3-(:8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或被T单、二或三取代的；或其中3) -(Q-Q)-亚烷基-Het，其中Het是未取代的或被T单、二或 三取代的；R3是i) -(0>-<:4)-亚烷基-(<:6-(:14)-芳基，其中芳基是未取代的或被t单、二或三取代的；2) -0-((:1-<:4)-亚烷基-(<:6-<:14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的；3) -((:0-(:4)-亚烷基-1^1，其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的；4) -O-(d-CO-亚烷基-Het，其中Het是未取代的或被T单、二 或三取代的；5) -(0)-<:4)-亚烷基-((:6-<:14)-芳基-(>((:6-(:14)-芳基，其中两个芳基在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取 代的；6) -(<:0-(:4)-亚烷基-((:6-<:14)-芳基-(>((:3-(:12)-环烷基，其中芳基和环烷基在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取4戈的；7) -(C(rC4)-亚烷基-(C6國C)-芳基-Q-Het，其中芳基和Het在每 种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；8) -((:0-(:4)-亚烷基-11^(>(<:6-(:14)-芳基，其中芳基和Het在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的； 或9) -(0)-<:4)-亚烷基-1161-(>116仁其中两个Het基团在每种情况 下彼此独立地是未取代的或被T单、二或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物和／或式Ⅰ化合物的所有立体异构形式和／或这些形式的任意比例的混合物和／或式Ⅰ化合物的生理上可耐受的盐，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ１是１）－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基－Ｚ，其中Ｚ是碱性含氮基团，并且其中芳 基是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；　２）－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）－环烷基－Ｚ，其中Ｚ是碱性含氮基团，并且其中环烷基是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；　３）四至十五元Ｈｅｔ－Ｚ，其中Ｚ是碱性含氮基团，并且其中Ｈｅｔ是未取代 的或另外被Ｔ单、二或三取代的；　Ｒ２是１）－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基，其中芳基是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；　２）－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］） －环烷基，其中环烷基是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；或　３）－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－Ｈｅｔ，其中Ｈｅｔ是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；　Ｒ３是１）－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］ ）－芳基，其中芳基是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；　２）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基，其中芳基是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；　３）－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－Ｈｅｔ ，其中Ｈｅｔ是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；　４）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－Ｈｅｔ，其中Ｈｅｔ是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；　５）－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基－Ｑ －（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基，其中两个芳基在每种情况下彼此独立地是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；　６）－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基－Ｑ－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）－环烷基，其中芳 基和环烷基在每种情况下彼此独立地是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；　７）－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基－Ｑ－Ｈｅｔ，其中芳基和Ｈｅｔ在每种情况下彼此独立地是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；　 　８）－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－Ｈｅｔ－Ｑ－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基，其中芳基和Ｈｅｔ在每种情况下彼此独立地是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；或　９）－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－Ｈｅｔ－Ｑ－Ｈｅｔ，其 中两个Ｈｅｔ基团在每种情况下彼此独立地是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；　１０）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基，其中芳基是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；或　１１）－Ｎ（Ｒ５ ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－Ｈｅｔ，其中Ｈｅｔ是未取代的或被Ｔ单、二或三取代的；　Ｑ是共价键、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－亚烷基、－ＮＨ－、－Ｎ（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基）－、－Ｏ－、－Ｓ－或－ＳＯ↓［２］－；　 　Ｔ是１）卤素；　２）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，其中烷基是未取代的或被－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－氟代烷基、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ或－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基单、二或三取代的；　３）－（Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［３］）－氟代烷基；　４）－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基；　５）－ＯＨ；　６）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基；　７）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－氟代烷基；　８）－ＮＯ↓［２］；　 　９）－ＣＮ；　１０）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），其中Ｒ１０和Ｒ１１彼此独立地是氢原子、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基、卤素或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基；　１１）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ１０；　１２）－ＮＨ－Ｃ（ Ｏ）－Ｒ１０；　１３）－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－Ｒ１０；　１４）－ＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基；　１５）－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－Ｒ１０；　１６）－ＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－氟代烷基；　 　１７）－Ｓ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基；或　１８）－Ｓ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－氟代烷基；　Ｒ４和Ｒ５是相同的或不同的，且彼此独立地是氢原子或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.13 DE 102006042926.51.式I化合物和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式的任意比例的混合物和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，其中R1是1)-(C6-C14)-芳基-Z，其中Z是碱性含氮基团，并且其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的；2)-(C3-C12)-环烷基-Z，其中Z是碱性含氮基团，并且其中环烷基是未取代的或被T单、二或三取代的；3)四至十五元Het-Z，其中Z是碱性含氮基团，并且其中Het是未取代的或另外被T单、二或三取代的；R2是1)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的；2)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或被T单、二或三取代的；或3)-(C0-C4)-亚烷基-Het，其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的；R3是1)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的；2)-O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的；3)-(C0-C4)-亚烷基-Het，其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的；4)-O-(C1-C4)-亚烷基-Het，其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的；5)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基-Q-(C6-C14)-芳基，其中两个芳基在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；6)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基-Q-(C3-C12)-环烷基，其中芳基和环烷基在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；7)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基-Q-Het，其中芳基和Het在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；8)-(C0-C4)-亚烷基-Het-Q-(C6-C14)-芳基，其中芳基和Het在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；或9)-(C0-C4)-亚烷基-Het-Q-Het，其中两个Het基团在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；10)-N(R5)-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的；或11)-N(R5)-(C1-C4)-亚烷基-Het，其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的；Q是共价键、-(C1-C4)-亚烷基、-NH-、-N((C1-C4)-烷基)-、-O-、-S-或-SO2-；T是1)卤素；2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C1-C3)-氟代烷基、-N-C(O)-OH或-N-C(O)-(C1-C4)-烷基单、二或三取代的；3)-(C1-C3)-氟代烷基；4)-(C3-C8)-环烷基；5)-OH；6)-O-(C1-C4)-烷基；7)-O-(C1-C3)-氟代烷基；8)-NO2；9)-CN；10)-N(R10)(R11)，其中R10和R11彼此独立地是氢原子、-(C3-C8)-环烷基、卤素或-(C1-C6)-烷基；11)-C(O)-NH-R10；12)-NH-C(O)-R10；13)-NH-SO2-R10；14)-SO2-(C1-C4)-烷基；15)-SO2-NH-R10；16)-SO2-(C1-C3)-氟代烷基；17)-S-(C1-C4)-烷基；或18)-S-(C1-C3)-氟代烷基；R4和R5是相同的或不同的，且彼此独立地是氢原子或-(C1-C4)-烷基；且R6是氢原子、-C(O)-R12、-C(O)-O-R12、-C(O)-NH-R12或-(C1-C4)-烷基，其中R12是-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C6-C14)-芳基或Het。2.权利要求i所要求保护的式i化合物，其中Rl是1)-(CVd4)-芳基-Z，其中芳基选自苯基和萘基，并且其中芳基 是未取代的或被T单、二或三取代的，且Z是氨基、脒基、氨基亚甲基、氨基吡啶基、吖丁啶基、胍基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基；或 2)四至十五元Het-Z,其中Het选自吖t基、氮杂革基、吖丁啶 基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、硫茚基、苯 并镶吩基、苯并哺唑基、苯并噻喳基、苯并三唑基、苯并四唑 基、苯并异嚅唑基、苯并异噻唑基、呼唑基、4aH-^唑基、 呼啉基、P-咔啉基、喹唑啉基、奎啉基、会溱基、4H-会唤基、喹喔啉基、查宁环基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢奮啉基、二苯并呋喃基、硫芴基、二氢呋喃[2，3-b]-四氩 呋喃基、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二-恶烷基、二氧杂 环戊烯基、2H，6H-l，5，2-二噻溱基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷 基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氬丐1味基、巧l溱基、 吲咮基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异查啉基、异苯并二氢 吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异噻唑烷基、 2-异瘗喳啉基、异噻唑基、异^恶唑基、异嚅唑炕基、2-异嚅唑 啉基、吗啉基、萘^基、八氢异会啉基、哺二喳基、1,2，37恶二 哇基、1，2，4-喝二喳基、1，2，5-嚅二唑基、1，3，4-哺二唑基、嚅唑 烷基、嚅唑基、嚅唑烷基、氧代硫杂戊环基、菲咬基、菲基、 菲咯啉基、吩溱基、吩镶嚷基、吩哺逸基、吩噶溱基、酞唤基、 哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑 烷基、吡唑啉基、吡唑基、歧溱基、吡咬并嚅唑基、吡啶并咪 唑基、吡啶并蓉唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧咬基、吡 咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢 异会啉基、四氢奮啉基、四氢吡1^、 6H-l，2，5-瘗二嗪基、1,2,3-瘙二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-嚷二唑基、 噻蒽基、瘗溱基、噻唑基、噻吩基、瘗吩并咪唑基、噻吩并喁 唑基、镶吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻唑基、噻吩 并噻吩基、硫吗啉基、噻喃基、三溱基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或P占吨基，并且其中Het 是未取代的或被T单、二或三取代的，并且其中Z如上所定义；R2是1)-(Co-C4)-亚烷基-(CVC)-芳基，其中芳基如上面所定义，且是 未取代的或被T单、二或三取代的；2) -(0<:4)-亚烷基-((:3-<:8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或被T单、二或三取代的；或3) -(Co-C4)-亚烷基-Het，其中Het如上面所定义，且是未取代的 或,皮T单、二或三取4义的； R3是l)-(Co-C4)-亚烷基-(CVd4)-芳基，其中芳基如上面所定义，且是 未取代的或被T单、二或三取代的；2) -(0<:4)-亚烷基-11^其中Het如上面所定义，且是未取代的 或被T单、二或三取代的；3) -(-<:4)-亚烷基-(<:6-<:14)-芳基-(>(<:6-<:14)-芳基，其中两个芳 基在每种情况下彼此独立地如上面所定义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；4) -(0<:4)-亚烷基-((:6-<:14)-芳基-(>(05-(:12)-环烷基，其中芳基如上面所定义，且环烷基是未取代的或被T单、二或三取代的；5) -((:0-<:4)-亚烷基-(<:6-(:14)-芳基-(>1161其中芳基和Het如上面所定义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二 或三取代的；6) -(C(rC4)-亚烷基-Het-Q-(C6-d4)-芳基，其中芳基和Het如上面 所定义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二 或三取代的；或7) -(<:0-(:4)-亚烷基-116^^116仁其中两个Het基团如上面所定 义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；Q是共价键、-(C广C4)-亚烷基、-NH-、 -1\((0:1-00-烷基)-或-0-; T是l)鹵素；2) —(d-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(CrC3)-氟代烷基、 -N画C(O)-OH或國N画C(0)-(C广C4)-烷基单、二或三取代的；3) -((:1-<:3)-氟代烷基；4) -((:3-<:6)-环烷基；5) -OH;6) -0-(<:1-(:4)-烷基；7) -0-(C广C3)-氟代烷基；8) -N02;9) -CN;10) -N(R10)(R11)，其中R10和Rll彼此独立地是氢原子、-(<:3-<:6)-环烷基、卤素或-(d-C6)-烷基；11) -C(O)-NH-RIO;12) -NH-C(O)-RIO;13) -NH-SO2-R10;14) -S02-(C广C4)-烷基；15) -SO2-NH-R10;16) -802-(0<:3)-氟代烷基；17) -S-(C广Cj)-烷基；或18) -8-((:1-<:3)-氟代烷基；R4和R5 是相同的或不同的，且彼此独立地是氢原子或-(CrC4)-烷 基；且R6是氢原子、C(0)-R12、 -C(0)-0-R12、 -C(0)NH-R12或-(C广C4)-烷基，其中Ri2是-((:广<:6)-烷基、-((:3-<:6)-环烷基、-(<:6-<:14)-芳基或Het。3，权利要求1或2所要求保护的式I化合物，其中Rl是4-苯甲脒、氨基曱基苯基或Het-Z，其中Het选自苯并咪唑基、苯并瘗唑基和异会啉基，并且其中Z是氨基； R2是l)苯基，其中苯基是未取代的或被T单或二取代的；或2)Het-1，其中Het-l选自呋喃基、吡唑基或瘗吩基，且Het-l是未取代的或被T单或二取代的； R3是l)苯基，其中苯基是未取代的或被T单或二取代的；2) Het-2，其中HetJ选自苯并咪喳基、苯并呋喃基、苯并瘗吩基、会啉基、喹。屋啉基、呋喃基、吲咮基、异会啉基、异P恶唑基、吗啉基、旅咬基、吡咬基、嘧咬基、他咯烷基、吡咯基、噻汾基、噢吩并吡咯基或瘗吩并嚷吩基，并且其中Het-2是未取代的或被T单或二取代的；3) -苯基-Q-苯基，其中两个苯基基团在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；4) 苯基-Q-(CrC6)-环烷基，其中苯基和环烷基在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；5) 苯基-Q-Het-2，其中Het-2如上面所定义，且苯基和Het-2在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；6) Het-2-Q-苯基，其中Het-2如上面所定义，且苯基和Het-2在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；或7) Het-2-Q-Het-2，其中两个Het-2基团如上面所定义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；Q是共价键、-CH2-、 -N(CH3)-il-0-;T是l) F、 Cl或Br;2) -((:1-<:4)-烷基，其中烷基是未取代的或被-CF3或-N-C(0)-CH3单或二取代的；3) CF3;4) -0-(<:1-<:4)-烷基；5) -OCF3;6) -N02;7) -N(RlO)(Rll)，其中R10和Rll彼此独立地是氢原子或画(d-C4)隱烷基；8) -S02-CH3;9) -S-CF3;或10) 画S画(CVC2)匪垸基；R4、 R5和R6在每种情况下是氢原子。4.权利要求l-3中的一项或多项所要求保护的式I化合物，其为下列化合物N-(lS，2R)-2-(l-氨基异喹啉-7-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基卜4-叔丁基苯曱酰胺、N-[(lS，2R)-2-(l-氨基异全啉-6-基M曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[(lS，2R)-2-(2-氨基苯并瘗唑-6-基M甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I-4-异丙基苯曱酰胺、N-[(lR，2R)-2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基曱酰基)-l-呋喃-2-基-2-羟基乙基I-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[(lS，2R)-2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-l-(2-氯苯基)-2-羟基乙基]_4-异丙基苯甲酰胺、N-[(lS，2R)-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-l-(2-氟苯基)-2-羟基乙基-4-异丙基苯甲酰胺、N-[(lS,2R)-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基卜4-叔丁基苯甲酰胺、N-[(l S，2R)-2-(4-氨基甲基苯基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I苯曱酰胺、N-[(lS，2R)-2-(2,4-二氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]苯甲酰胺、4-氨基-N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I苯甲酰胺、喹喔啉-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I酰胺、N-[2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基卜4-甲氧基苯甲酰胺、噻吩-3-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]酰胺、l-甲基-lH-吡咯-2-甲酸[(1S，2R)-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、壹啉-2-甲酸[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基M甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-环己基苯甲酰胺、N-[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基卜4-苯氧基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-千基-苯曱酰胺、N-[2-(2-l^-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]-4-异丙氧基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]-4-甲基硫烷基苯甲酰胺、N-[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-乙^5克烷基苯曱酰胺、N-[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I-4-[(4，6-二甲基嘧咬-2-基)甲基-氨基l苯甲酰胺、N-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-幾基-1-苯基乙基-4-吡啶-3-基苯甲酰胺、4-(2-乙酰基氨基-3，3，3-三氟-丙基)-N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基苯甲酰胺、l-甲基-lH-吲哚-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、5-甲氧基-111-吲哚-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I酰胺、5-乙基-lH-吲哚-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、6-甲氧基-lH-吲咮-2-曱酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、4-甲氧基喹啉-2-曱酸2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]酰胺、3-乙氧基喹喔啉-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I酰胺、萘-2-甲酸[2-(2-絲-311-苯并咪唑-5-基M曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(2-^J^3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-吡咯-l-基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]-4-三氟甲基硫烷基苯甲酰胺、联苯-4-曱酸[2-(2-^J^-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I酰胺、N-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-苯基乙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-1-苯基乙基氨基甲酸苄酯、N-[2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-乙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-乙猛苯甲酰胺、5-丁基吡啶-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·施泰因哈根，M·弗尔曼，J·格利策，H·施罗伊德，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR