本发明专利技术公开了一种改进的多西紫杉醇的半合成方法。本发明专利技术以10-脱乙酰基巴卡丁III为起始原料，先通过将7-位和10-位的羟基保护，然后在其13-位引入光旋侧链合成中间体，最后水解得到目标产物多西紫杉醇。侧链的合成是由(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯和三溴乙醛反应得到噁唑林中间体，再经水解制得。本发明专利技术的制备方法合成步骤简单，副反应少，产率高，无异构体副产物，杂质含量低，高收率高纯度，较大幅度地降低了成本，因此能够促进多西紫杉醇的商业制备。这对于保护红豆杉植物物种及资源、降低肿瘤治疗费用等，都具有极为重要的意义和巨大的经济效益。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，具体地说，涉及一种多西紫杉醇侧链的合成以及对母环10-去乙酰基巴卡丁 III(IO-DAB)进行修饰，然后母环与侧链发生缩合从而得到多西紫杉醇。
技术介绍
紫杉醇(Taxol)是由红豆杉属植物树皮或针叶分离提取的一种天然有机化合物，1963 年，美国化学家 Wall (Monre E. Wall)和 Wani (M. C. Wani)首次从太平洋杉(PacificYew)树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份，于1969年确定了紫杉醇为其中的活性成分。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年CJ.Am.Chem. 30(.，1971，93，2325)，他们才同杜克(Duke)大学的化学教授姆克法尔(Andre T. McPhail)合作，通过X-射线分析确定了该活性成份的化学结构-四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇(Taxol)。1972年，Schiff (Nature，1979，277，665)等确认了紫杉醇作用于肿瘤细胞微管蛋白的独特药理机理；紫杉醇促进微管蛋白聚合，中止细胞有丝分裂，抑制肿瘤生长。1992年，紫杉醇获得美国FDA批准上市，治疗对常规化疗无效的卵巢癌和乳腺癌。紫杉醇在红豆杉树皮中的含量仅为万分之一，一个癌症病人一个疗程的紫杉醇用量需从三至五棵百年生红豆杉树皮中提取获得，因此，紫杉醇药物一直短缺且价格居高不下。并且，红豆杉属于珍稀濒危树种，资源稀少，分布稀疏，极少成林，生长缓慢全世界仅有11种，种群密度小，自身繁殖度低。要获得足够的紫杉醇用于临床用药和基础研究，单纯依靠从天然植物中提取势必给红豆杉属植物的生存带来极大的威胁。另外，紫杉醇药制剂采用聚乙氧代蓖麻油作为增溶剂，在临床应用时易引起过敏性反应。为了扩大紫杉醇类原料药来源，降低临床用药费用，满足肿瘤治疗的需要，同时从根本上有效地保护红豆杉植物不被灭绝，采用化学合成手段来探索和开发高活性低毒的新型紫杉烷类抗肿瘤药物势在必行。紫杉烷类物质因其结构复杂，受多官能团和多手性中心等因素的制约，全合成路线复杂、收率低、成本太高，人工半合成方法是目前获取紫杉烷类物质的最有效的化学方法。10-去乙酰基巴卡丁 III(10-deacetyl baccatin III，简称10-DAB)为工业上提取紫杉醇的一个副产物，后来人们发现，其在红豆杉枝叶中的含量高达千分之一，为紫杉醇含量的10倍。1985年，法国罗纳普朗克乐安公司和法国国家自然科学研究中心，以IO-DAB作为母核骨架，人工半合成了多西紫杉醇(Docetaxol)。多西紫杉醇是一类结构复杂的紫杉烷类化合物，其结构特点与紫杉醇相似，其不同点仅在于紫杉醇母核C-IO上的乙酰氧基被羟基取代，以及C-13侧链N上的苯甲酰基被叔丁氧羰基取代。结构上的特性对于多西紫杉醇的体外抗微管蛋白活性至关重要其对微管结合部位的亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；在抗瘤活性体外试验中，已证实多西紫杉醇活性是紫杉醇的I. 3 12倍，且毒副作用小，水溶性增加使其易制成制剂。1995年多西紫杉醇注射剂首次上市后，目前已在40多个国家上市使用成为肿瘤治疗的一线用药。2003年多西紫杉醇成药在全球销售首次超过了紫杉醇，多西紫杉醇是目前世界上最优良的广谱抗癌药品之一，市场需求日益增大。对多西紫杉醇的合成研究及应用研究十分有价值。权利要求1.一种改进的多西紫杉醇的合成方法，包括如下步骤侧链的合成2.如权利要求I所述的合成方法，其中侧链的合成中，其特征在于，所述的步骤I是由(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯和三溴乙醛在对甲苯磺酸吡啶嗡盐或对甲苯磺酸催化剂条件下反应。3.如权利要求I所述的合成方法，其中侧链的合成中，其特征在于，所述的合成步骤I，反应溶剂为甲苯或二甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。4.如权利要求I所述的合成方法，其中侧链的合成中，其特征在于，步骤II是在碱条件下发生酯水解反应。5.如权利要求I所述的合成方法，其中侧链的合成中，其特征在于，合成步骤II，所用碱为氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾。6.如权利要求I所述合成方法，其中多西紫杉醇的合成中，其特征在于，所述的保护步骤III和缩合步骤IV中，需要无水无氧的反应条件，抽真空氮气或氩气置换，通入氮气或氩气保护。7.如权利要求I或6的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保护步骤III中，所述的喊是卩比唳或二乙胺等有机喊。8.如权利要求7所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保护步骤III中，反应温度为_5°C 25°C。9.如权利要求8所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保护步骤III中，反应介质为吡啶或二氯甲烷或DMF，反应结束用水淬灭反应。10.如权利要求I所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，缩合步骤IV所述的缩合剂是1，3- 二环己基碳化二亚胺或碳酸二丙酯，所述的碱是N，N- 二甲基氨基吡啶，其他还可以选用批唳等有机喊。11.如权利要求I所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，步骤V是在甲酸或乙酸或苯甲酸或草酸或稀盐酸条件下开环得化合物7。12.如权利要求I中所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，步骤VII中7-0H和.10-0H的保护基是通过用氨或NH4OH或(NH4) 20Ac或NH4Cl在甲醇或四氢呋喃溶剂中处理除去的。全文摘要本专利技术公开了。本专利技术以10-脱乙酰基巴卡丁III为起始原料，先通过将7-位和10-位的羟基保护，然后在其13-位引入光旋侧链合成中间体，最后水解得到目标产物多西紫杉醇。侧链的合成是由(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯和三溴乙醛反应得到噁唑林中间体，再经水解制得。本专利技术的制备方法合成步骤简单，副反应少，产率高，无异构体副产物，杂质含量低，高收率高纯度，较大幅度地降低了成本，因此能够促进多西紫杉醇的商业制备。这对于保护红豆杉植物物种及资源、降低肿瘤治疗费用等，都具有极为重要的意义和巨大的经济效益。文档编号C07D305/14GK102887876SQ20121003311公开日2013年1月23日 申请日期2012年2月15日 优先权日2012年2月15日专利技术者陈艳君, 高坤 申请人:浙江大学宁波理工学院本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种改进的多西紫杉醇的合成方法，包括如下步骤：侧链的合成：多西紫杉醇的合成：①侧链化合物3的合成：步骤I：(2R，3S)？3？苯基异丝氨酸甲酯和三溴乙醛催化生成中间体噁唑啉2；步骤II：中间体2经酯基水解得到用于制备多西紫杉醇的侧链3；②多西紫杉醇的合成：多西紫杉醇的合成包含母核保护、缩合、开环、侧链氨基保护、水解五个步骤：保护步骤III：化合物4在有机碱条件下和三氯乙酰氯反应得到化合物5；缩合步骤IV：化合物5和侧链化合物3在缩合剂和碱的存在下发生缩合反应得化合物6；开环步骤V和侧链氨基保护步骤VI：化合物6在酸性条件下发生C？13噁唑侧链开环得中间体7，然后在碱条件下与二碳酸二叔丁酯反应得侧链氨基保护的中间体8；水解步骤VII：将中间体8在氨或氢氧化铵或醋酸铵或无机铵盐条件下水解脱去7？OH和10？OH保护基团即可得到目标产物多西紫杉醇(Docetaxel)。FSA00000668318300011.tif,FSA00000668318300012.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈艳君，高坤，
申请(专利权)人：浙江大学宁波理工学院，
类型：发明
国别省市：
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