紫杉醇或多西紫杉醇的多肽偶合物制造技术

本发明专利技术公开了系列紫杉醇或多西紫杉醇的多肽偶合物，所述紫杉醇或多西紫杉醇在2’位羟基通过不同连接序列与多肽的氨基相连。本发明专利技术还公开了所述偶合物的制备方法及在制备药物方面的应用。本发明专利技术的偶合物具备优异抗癌活性与癌细胞选择性，以及具有良好水溶性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗癌药物的偶合物，特别是涉及紫杉醇或多西紫杉醇的一种多肽偶合物。
技术介绍
紫杉醇(Paclitaxel, PTAX)是从红豆杉属(Taxus)植物的树皮中分离提取的二萜类天然产物，为近二十年来所研发上市的最有效的化学抗癌药物之一。通过特异性结合到细胞微管小管的β位，使微管聚合为团块或束状，紫杉醇可有效抑制微管网的正常重组，使细胞的分裂，繁殖及生长受到阻碍并停滞在G2期和M期。作为国际上广泛认可的高效化学抗癌药物，紫杉醇已被众多国家批准用于临床，以治疗包括乳腺癌，卵巢癌，结肠癌，食管癌，非小细胞肺癌，膀胱癌、前列腺癌，黑素瘤(Melanoma)，淋巴瘤，白血球过多症(Leukemias)及胃癌等多种癌症1A紫杉醇的结构复杂，目前难以通过化学合成方法制备，因天然资源有限，使其价格极为昂贵。紫杉醇具有高效细胞毒性，但却缺乏细胞选择性。在体内除肿瘤组织外，也可分布于正常组织中，除导致生物利用度明显降低外，也使得紫杉醇在杀灭癌细胞的同时，对正常细胞及组织造成伤害。紫杉醇细胞选择性差也导致了临床应用中产生严重毒副作用，包括中性白细胞减少，骨髓抑制，血管性水肿，低血压，过敏性反应，全身性荨麻疹，感觉及中枢神经病变，触觉异常，感觉减退，位置感觉缺失等，常使需要长期用药的癌症患者难以承受。此外，紫杉醇水溶性极差r0.4ug/ml)，在剂型及给药方式上受到诸多限制。临床制剂中将紫杉醇加入聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor EL):无水乙醇(V: V=1:1)中，再以生理盐水稀释后通过静脉输液给药，除给患者带来不便外，聚氧乙烯蓖麻油还可引起人体的过敏反应。对一些需要增加剂量才能获得较好 疗效的病例，紫杉醇也因其水溶性极差而难以有效使用2，4-7 O多西紫杉醇(DocetaxeLDTAX)是以从紫杉树叶中提取的、含有紫杉醇基本母核结构的去乙酰衆果赤霉素IIK 10-Deacetyl baccatin III)为原料,通过在其3,位的氨基进行叔丁氧酰化后得到的半合成紫杉醇类似物8，9。通过与紫杉醇相同的作用机制，多西紫杉醇在临床上也用作有效的化学抗癌药物。但多西紫杉醇在应用中同样显示出细胞选择性差的弱点，在抑制肿瘤细胞的同时，对正常细胞及组织造成伤害，导致各种与紫杉醇类似的毒副作用1(U1。紫杉醇与多西紫杉醇具有如下结构:权利要求1.一种紫杉醇或多西紫杉醇的多肽偶合物，其特征在于所述紫杉醇或多西紫杉醇在2’位羟基通过连接序列与多肽的氨基相连。2.根据权利要求I所述的紫杉醇或多西紫杉醇的多肽偶合物，其特征在于所述连接序列为-CO-CH2-(X) J1-CH2-CO-；其中，X 为 0(CH2CH20CH2CH2CH2NHC0CH2_)2，-CO-, -O-, -S-, -CH2-, -CHCH3-或-C(CH3)2-；η为O或I。3.根据权利要求I或2所述的一种紫杉醇或多西紫杉醇的多肽偶合物，其特征在于所述多肽为奥曲肽或者奥曲肽的3位苯丙氨酸(Phe3)用酪氨酸(Tyr)取代后得到奥曲肽-Tyr3。4.根据权利要求3所述的一种紫杉醇或多西紫杉醇的多肽偶合物，其特征在于所述紫杉醇或多西紫杉醇在2’位羟基通过连接序列与奥曲肽或奥曲肽-Tyr3的N-端氨基和/或5位赖氨酸(Lys5)侧链的-氨基相连接。5.权利要求I 4任意一项所述的紫杉醇或多西紫杉醇的多肽偶合物的制备方法，所述方法包括 将紫杉醇或多西紫杉醇与连接剂反应得到2’位羟基上连接有连接序列-CO-CH2-(X)n-CH2-C0-0H的紫杉醇-Linker中间体或多西紫杉醇-Linker中间体，其中X为O(CH2CH2C)CH2CH2CH2NHC0CH2-)2, -CO-, -O-, -S-, -CH2-, -CHCH3-或-C(CH3)2-, η 为 O 或 I ; 将紫杉醇-Linker中间体或多西紫杉醇-Linker中间体通过固相或液相合成方法与多肽的氨基相连。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述多肽为奥曲肽或者奥曲肽的3位苯丙氨酸(Phe3)用酪氨酸(Tyr)取代后得到奥曲肽-Tyr3，并且所述方法进一步包括步骤 将紫杉醇-Linker中间体或多西紫杉醇-Linker中间体与连接于固相合成树脂、侧链保护但N-端氨基游离的奥曲肽或奥曲肽-Tyr3通过固相合成方法进行连接反应，制备得到紫杉醇-Linker连接于肽链N-端氨基的紫杉醇-奥曲肽偶合物或紫杉醇_奥曲肽-Tyr3偶合物，或多西紫杉醇-Linker连接于肽链N-端氨基的多西紫杉醇-奥曲肽偶合物或多西紫杉醇-奥曲肽-Tyr3偶合物。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述固相合成反应具体是指， 将与固相合成树脂相连，已形成分子内二硫键，侧链保护但N-端氨基游离的奥曲肽-树脂或奥曲肽-Tyr3-树脂置于固相合成反应器中； 将紫杉醇-Linker中间体或多西紫杉醇-Linker中间体溶于有机溶剂,并按I: I I. 5的摩尔比分别加入PyBop及有机溶剂后滴入固相合成反应器中，并用干燥氮气进行搅拌； 洗涤树脂并收集产物。8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于所述方法进一步包括步骤 将制备得到、并从固相合成树脂上分离的偶合物进一步与紫杉醇-Linker中间体或多西紫杉醇-Linker中间体在液相合成条件下进行连接反应，制备得到奥曲肽/奥曲肽-Tyr3的N-端氨基与5位赖氨酸(Lys5)侧链的-氨基分别连接有紫杉醇-Linker的双紫杉醇-奥曲肽偶合物、双紫杉醇-奥曲肽-Tyr3偶合物；或奥曲肽/奥曲肽-Tyr3的N-端氨基与5位赖氨酸(Lys5)侧链的-氨基分别连接有多西紫杉醇-Linker的双多西紫杉醇-奥曲肽偶合物或双多西紫杉醇-奥曲肽-Tyr3偶合物。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述在液相合成条件下进行反应是指， 将制备得到、并从固相合成树脂上分离的偶合物溶于无水二甲基甲酰胺； 将紫杉醇-Linker中间体或多西紫杉醇-Linker中间体溶于有机溶剂,并按I : I .I. 5的摩尔比分别加入PyBop及有机溶剂后滴入上述偶合物的有机溶剂溶液； 充分反应后收集产物。10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述多肽为奥曲肽或者奥曲肽的3位苯丙氨酸(Phe3)用酪氨酸(Tyr)取代后得到奥曲肽-Tyr3，并且所述方法进一步包括步骤 将紫杉醇-Linker中间体或多西紫杉醇-Linker中间体与奥曲肽或奥曲肽-Tyr3在液相合成条件下反应，制备得到奥曲肽/奥曲肽-Tyr3的N-端氨基与5位赖氨酸(Lys5)侧链的-氨基分别连接有紫杉醇-Linker或多西紫杉醇-Linker的双紫杉醇-奥曲肽/奥曲肽-Tyr3偶合物或双多西紫杉醇-奥曲肽/奥曲肽-Tyr3偶合物。11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述在液相合成条件下反应是指， 将紫杉醇-Linker中间体或多西紫杉醇-Linker中间体溶于有机溶剂并按I: I I. 5的摩尔比分别加入PyBop及N，N- 二异丙基乙胺后滴入奥曲肽或奥曲肽-Tyr3的无水二甲基甲酰胺溶液中，反应后分离纯化所得产物。12.权利要求I 4任意一项所述的紫杉醇或多西紫杉醇的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种紫杉醇或多西紫杉醇的多肽偶合物，其特征在于：所述紫杉醇或多西紫杉醇在2’位羟基通过连接序列与多肽的氨基相连。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王朴，傅雪琦，
申请(专利权)人：江苏天一时制药有限公司，
类型：发明
国别省市：