本发明专利技术涉及ＡＶＥ８０６２与多西紫杉醇或ＡＶＥ８０６２盐与多西紫杉醇的按顺序的抗肿瘤组合，其特征在于，以１０～５０ｍｇ／ｍ２的剂量向患者给药ＡＶＥ８０６２，然后在该周的另外的日子，优选在间隔２４小时后，以５０～１２０ｍｇ／ｍ２的剂量给药多西紫杉醇。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗实体瘤的抗肿瘤组合，其包含AVE8062与多西紫杉醇或 AVE8062的盐与多西紫杉醇。
技术介绍
在Clinical Cancer Research 2004，10，415_427 中，比较了比较实体瘤中的各类血管靶向试剂(或VTAs)。其中，单独给药AVE8062A(AVE8062盐酸盐)，每周剂量为 4. 3-30mg/m2。Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003，22，834，摘要 834 记载了单独给药 AVE8062A，每周剂量为4. 5,6. 0,8. 0,11. 5、15. 5、22和30mg/m2。当以过高剂量给药AVE8062A时，观察到心脏毒性。J. Clin. One. 2006，ASCO meeting, 2006 :13074, Vol. 24，No. 18 在摘要部分记载了 AVE8062A和奥沙利钼的组合。该组合也记载于Jpn. J Cancer Res. 1999，90，1016-1025中。WO 02/056692记载了考布他汀A-4(combretastatin A_4)与两种抗肿瘤剂的组合。在所给实施例中，l-100mg/m2剂量的考布他汀A-4与40-250mg/m2剂量的紫杉醇组合。 WO 2006/078422还记载了 Ι-lOOmg/m2剂量的考布他汀与40_250mg/m2剂量的紫杉醇的组合。WO 02/074229记载了 AVE8062与选自紫杉烷类的抗肿瘤剂的组合，所述抗肿瘤剂特别选自紫杉醇或多西紫杉醇、长春花生物碱、烷基化剂和抗代谢物。该组合可以包括同时或顺序(sequentially)给药该两个化合物。给药顺序没有特别规定。这些化合物可以口服、静脉、皮下或肌内给药。在紫杉烷的情况下，通过腹膜内注射以1 10mg/kg的剂量给药，或者通过静脉内注射以1 ;3mg/kg的剂量给药。给出的实例为在小鼠中的剂量为150mg/kg的AVE8062和剂量为109. 6mg/kg的多西紫杉醇的组合(AVE8062A/多西紫杉醇比例1. 37)。通过采用小鼠|=>人的转化因子为 3 (参见 Freireich, EJ "Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents inmouse, rat, dog, monkey and man，，，Cancer Chemother Rep. 1966, 50(4)，219-244)，这引起了在人中的剂量为450mg/m2的AVE8062和330mg/m2的多西紫杉Cancer Res. 2007,67 (19)，9337-9345 记载了 AVE8062A 和多西紫杉醇的组合在小鼠中用于治疗SK0V3ipl、HeyA8或HeyA8-MDR型(卵巢癌细胞)中的肿瘤细胞。在小鼠中给药剂量为 10、30、50 和 100mg/kg(30-300mg/m2)的 AVE8062A 和剂量为 2 或 1. 4mg/kg (6 或 4. 2mg/m2)的多西紫杉醇。AVE8062的推荐剂量为30mg/kg。在网页www. clinicaltrials. gov 上，给出了 AVE8062+ 顺钼(Dl)/ 多西紫杉醇 (D2)组合在治疗具有晚期实体瘤的患者中的I期研究(code NCT00719524)。没有指明剂量。在Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 2005,Vol. 46,abstract#3425(In vivo synergybetween docetaxel and AVE8062A,a tumor vasculature targeting agent)中记载了向携带有MA13/C乳房肿瘤的小鼠给药AVE8062A和多西紫杉醇的组合。对该组合发现的最高无毒剂量(HNTD)为37. 5mg/kg/注射剂的AVE8062A和54. 8mg/kg/注射剂的多西紫杉醇 (即，多西紫杉醇/AVE8062A比例为1. 461)。本专利技术记载了用于向人患者给药的组合。专利技术简述本专利技术涉及AVE8062与多西紫杉醇或AVE8062盐与多西紫杉醇的按顺序的抗肿瘤组合，其特征在于，以10 50mg/m2的剂量向患者给药AVE8062或AVE8062盐，然后在该周的另外的日子、优选在间隔M小时后以50 120mg/m2的剂量给药多西紫杉醇。AVE8062或AVE8062盐的剂量优选为20-40mg/m2，更优选30-40mg/m2。多西紫杉醇的剂量优选为50-100mg/m2，更优选60_80mg/m2。AVE8062或AVE8062盐的剂量可以为35mg/ m2，且多西紫杉醇的剂量可以为75mg/m2。AVE8062或AVE8062盐和多西紫杉醇可以通过输注给药。本专利技术还涉及用于在周期(cycle)期间向患者给药的组合，该周期包括标志周期开始的给药AVE8062或AVE8062盐，然后给药多西紫杉醇，其特征在于，首先给药AVE8062 或AVE8062盐，然后在该周的另外的日子、优选在间隔M小时后给药多西紫杉醇，AVE8062 的剂量和多西紫杉醇的剂量如权利要求1至4项中任一项所定义。可以重复所述周期，两次给药AVE8062或AVE8062盐之间的间隔为1 4周，优选3周。本专利技术还涉及AVE8062或AVE8062盐和多西紫杉醇用于制备权利要求1 10中任一项的抗肿瘤组合的用途。本专利技术还涉及AVE8062或AVE8062盐用于制备权利要求1 10中任一项的抗肿瘤组合的用途。这种组合使得治疗实体瘤成为可能。还可以治疗乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、 肌肉组织癌或软组织癌、头颈癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌或皮肤癌。专利技术详述关于AVE8062，其化学式为OMeH 二 N:H并且化学名称为(Z)-N_苯基]-L-丝氨酰胺。AVE8062A表示AVE8062的盐酸盐。可以根据WO 03/084919中记载的方法制备AVE8062。在所使用方案的上下文中使用了 AVE8062A，该化合物以含有活性成分水溶液的小瓶形式进行包装。从该小瓶中取出 25mg量的AVE8062A，然后稀释在输注袋中，接着向患者给药。AVE8062A在袋中的浓度为 0. 012mg/ml 1. 62mg/ml。向各个患者给药的输注体积取决于患者。关于多西紫杉醇，其由Sanofi-Aventis以商品名Taxotere 销售。其化学式为权利要求1.AVE8062与多西紫杉醇或AVE8062盐与多西紫杉醇的按顺序的抗肿瘤组合，其特征在于，以10 50mg/m2的剂量向患者给药AVE8062，然后在该周的另外的日子，优选在间隔 24小时后，以50 120mg/m2的剂量给药多西紫杉醇。2.权利要求1的组合，其中AVE8062或AVE8062盐的剂量为20_40mg/m2，优选30_40mg/m23.权利要求1或2的组合，其中多西紫杉醇的剂量为50-100mg/m2，优选60-80mg/m2。4.权利要求1的组合，其中AVE8062或AVE8062盐的剂量为35mg/m2，多西紫杉醇的剂量为 75mg/m2。5.权利要求1本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．ＡＶＥ８０６２与多西紫杉醇或ＡＶＥ８０６２盐与多西紫杉醇的按顺序的抗肿瘤组合，其特征在于，以１０～５０ｍｇ／ｍ２的剂量向患者给药ＡＶＥ８０６２，然后在该周的另外的日子，优选在间隔２４小时后，以５０～１２０ｍｇ／ｍ２的剂量给药多西紫杉醇。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M贝森瓦尔，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：FR
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