本发明专利技术提供了二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的稳定转化物，二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物稳定转化物的结晶形式，以及它们的制备方法。本发明专利技术提供的二甲氧基多西紫杉醇丙酮化物，以及相应的结晶形式具有更高的稳定性，利用它们作为原料药制成具有抗癌和抗白血病功效的药物制剂，更便于产品的质量控制，会使得制剂产品有效期长、质量更佳；同时，活性原料中包含的丙酮更少，因而具有更高的安全性。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的稳定转化物，二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物稳定转化物的结晶形式，以及它们的制备方法。本专利技术提供的二甲氧基多西紫杉醇丙酮化物，以及相应的结晶形式具有更高的稳定性，利用它们作为原料药制成具有抗癌和抗白血病功效的药物制剂，更便于产品的质量控制，会使得制剂产品有效期长、质量更佳；同时，活性原料中包含的丙酮更少，因而具有更高的安全性。【专利说明】二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的稳定转化物及其结晶形 式、以及它们的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的稳定 转化物，二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物稳定转化物的结晶形式，以及它们的制备方法。
技术介绍
固体药物有结晶型和非结晶型(无定形）之分。构成药物结晶的基本单元为晶格， 在晶格中药物分子以一定的规律排列；而无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的 晶格。若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物，当该溶剂为水时（即含有结晶 水)，通常称为水合物。如果固体药物可存在不同的晶型，或存在结晶型与无定形，或存在非 溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。 药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致，存在多晶型现象的药物 由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化学和物理性质，如不同的熔点、化学反应 性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度等。多晶型药物由于不同晶型之 间理化性质的不同，可能对原料药及制剂的制备，原料药及制剂的稳定性，制剂的溶出度及 生物利用度等产生影响。比如不同的表观溶解度致使制剂有不同的溶出度，并可能导致生 物利用度的不同；不同的光学和机械性质、密度等可能影响制剂的制备工艺；不同的化学 反应性可导致药品稳定性的差异。药品溶出度、生物利用度、稳定性等的差异进而可能影响 药品的质量可控性、安全性和有效性。 由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性，应当针对不同情况采 取相应的措施。粉末X -射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法，该方法不仅 可用于不同晶型的定性区分，而且在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后， 粉末X -射线衍射（XPRD)还可用于不同晶型比例的定量控制。 二甲氧基多西紫杉醇，化学名为：4 -乙酰氧基-2a -苯甲酰氧基-5@，20 -环 氧-1 -轻基-7 @，10 @ -二甲氧基-9 -氧代紫杉-11 -稀-13 a -基（2R, 3S) - 3 -叔 丁氧基撰基氛基-2 -轻基-3 -苯基丙酸醋（4 - acetoxy - 2 a - benzoyIoxy - 5 0，20 - ep oxy -I -hydroxy -7 3，10 3 -dlmethoxy -9 -oxotax -11 _en -13 a -yl(2R，3S)_3 -tert -butoxyc arbonylamino -2 -hydroxy -3 -phenylproplonate)，通常也可以称为 7 B，10 B -二甲氧基多 西紫杉醇（dimethoxy docetaxel)，或者卡巴他赛(本专利技术以下统称为"卡巴他赛"，CAS号： 183133 -96 - 2)，具有显著的抗癌和抗白血病功效，研究表明其即为存在上述多晶型现象的 物质。 卡巴他赛以及相关结晶形式的制备可以根据以下申请中的具体描述方法完成： 国际申请WO 9630355或国际申请WO 9925704可以制备得到卡巴他赛，然而根据 这些申请中的方法获得的产物并不是晶体物质。 国际申请WO 200480026128公开了第一种卡巴他赛晶体化合物--卡巴他赛一丙 酮溶剂化物，并进行了表征，确定为晶型A。 国际申请WO 200980102389公开了卡巴他赛的乙醇化物、水合物及无水合物的五 种晶型，分别是经由晶型A制备出晶型B、C、D、E和F，以及它们的制备方法，并对其中部分 晶型进行了表征。 然而，一种药物虽然存在多种晶型，但某些晶型可能不易形成或得到，仅有部分晶 型在原料药及其制剂的生产制备过程中能够形成。因此，研发工作中重点应考虑那些在原 料药制备、制剂制备、以及原料药及制剂贮藏过程中可能形成的晶型。对于存在多晶型现象 的药物，研发过程中需要考虑多晶型对原料药及制剂稳定性、对制剂溶出及生物利用度的 影响，以及对原料药及制剂制备工艺的影响。 上述晶型B、C、D、E和F的制备存在诸多缺点，包括制备程序繁琐，例如无水晶型 C、D、E的制备；或者制备条件苛刻，例如无水晶型B和E需要在KKTC或更高温度下进行长 时间处理。已知这几种晶型的卡巴他赛的熔点或者分解点在150°C左右，长时间高温处理易 引起产品分解，最终导致杂质增多，纯度降低。而相同晶型的异核晶体，包括卡巴他赛乙醇 化物或者乙醇/水异溶剂化物的制备更是复杂，必须先制备出无水晶型，然后在后者的基 础上才遗制备出来。 一般情况下，晶体物质的稳定性显著优于相应的无定型物质。卡巴他赛分子 量较高，结构复杂，分子中具有较多的极性基团，因而，其以晶体形式存在的原料药具有 有效期长、质量更佳的优点。虽然已经公开的卡巴他赛晶型较多，然而，于2010年6月 上市的卡巴他赛活性成分为卡巴他赛一丙酮化物制备得到的晶型A，通用名为卡巴他赛 (Cabaz itaxe 1，商品名：JEVTANA)，即由该晶型A制备的制剂。 然而，研究表明：A晶型的卡巴他赛一丙酮化物稳定性较差，分子中的丙酮易分 解，严重影响原料药的质量控制，进而必定影响到其制剂的有效性和安全性。因而，有必要 找到更加合适的卡巴他赛，即二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的稳定转化物，以及二甲氧 基多西紫杉醇一丙酮化物稳定转化物新的结晶形式。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术的目的之一在于，提供二甲氧基多西紫 杉醇一丙酮化物的稳定转化物。 本专利技术的另一目的在于，提供二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物稳定转化物的结晶 形式。 本专利技术的又一目的在于，提供二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的稳定转化物及其 结晶形式的制备方法。 本专利技术提供的二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的稳定转化物，结构式如下： 【权利要求】1. 二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的转化物，结构式如下：其中，X=l/2 或 1/5。2. 根据权利要求1所述二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的转化物，其特征在于，当 X=l/5时，结构式如下：3. 权利要求2所述二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的转化物的结晶形式，其包含在 乂-射线粉末衍射分析谱图中由20表示的7.2、7.4、7.8、8.1、8.8、9.8、11.1、13.5和15.〇 士 0.2°的衍射角。4. 权利要求2所述二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的转化物的结晶形式，其包含在 X-射线粉末衍射分析图谱图中由2 0表示的7. 2、7. 4、7. 8、8. 1、8. 8、9. 8、10. 2、10. 4、11. 1、 13. 5、14. 3、15. 0 和 15. 2 士 0. 2° 的衍射角。5. 权利要求2所述二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的本文档来自技高网...
【技术保护点】
二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的转化物，结构式如下：其中，X=1/2或1/5。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：王海勇，来庚，孙天宇，
申请(专利权)人：北京新天宇科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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