一种紫杉醇的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种紫杉醇的制备方法。其与7-TES-巴卡III的13位羟基进行缩合反应的侧链为二异丙基烷基硅烷保护的双(3R,4S)-1-苯甲酰基-3-羟基-4-苯基氮杂-2-丁酮。本发明专利技术的制备方法采用新的侧链进行缩合反应，开拓了新的制备方法，反应副产物少，收率高。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了。其与7-TES-巴卡III的13位羟基进行缩合反应的侧链为二异丙基烷基硅烷保护的双(3R,4S)-1-苯甲酰基-3-羟基-4-苯基氮杂-2-丁酮。本专利技术的制备方法采用新的侧链进行缩合反应，开拓了新的制备方法，反应副产物少，收率高。【专利说明】
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及。
技术介绍
紫杉醇（Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属（Taxus)植物中分离出来的一 种紫杉烷二萜类化合物。其结构新颖、抗癌机理独特、抗癌效果显著、抗癌谱广，被认为是迄 今所发现最好的抗癌药物之一。继美国之后，目前紫杉醇作为一线抗癌药物已在40多个国 家被批准上市。然而，紫杉醇供应匮乏大大限制了它在临床上的应用。目前，药用紫杉醇的 主要来源是从天然红豆杉属植物的树皮中提取分离。但由于该种属植物数量少，生长慢，含 量低，且提取难度颇大，从长远考虑根本无法满足日益增长的临床需求。 近年来，紫杉醇化学全合成获得成功，但合成路线复杂，成本过高，故而仅具有研 究意义，尚无商业价值。相比较而言，紫杉醇类化学半合成是具有实用价值的一种制备方 法，因而显得尤为重要。 半合成研究一般都是以与紫杉醇大环结构类似的10-去乙酰基巴卡亭 III (10-DAB)为起始原料，通过与紫杉醇的侧链对接而制得紫杉醇前体，最后脱保护得到紫 杉醇。10-DAB可以从来源丰富的红豆杉属植物的针叶中提取而得到，且得率高，因而为紫杉 醇的半合成提供了充足的原料保障。 现有技术中公开了一种紫杉醇的半合成方法，其中将10-DAB的C-7和C-10位羟 基用三氯乙酰基保护，或在催化剂的存在下乙酰化C-10位羟基。将得到的中间体与3-苯 基-2-环氧丙酸发生酯化反应，再用叠氮化钠使环氧化物开环，同时使7位脱保护，最后再 将叠氮基还原为氨基，再进行苯甲酰化得到紫杉醇。 现有技术中又公开了以10-DAB为底物，三个步骤"一锅"反应得到巴卡亭III衍生 物，再通过13位酯化缩合，然后将环状侧链的恶唑烷开环并同时释放7位羟基得到紫杉醇。 该反应的缺陷在于使用甲烷基化基团对10-DAB上7位羟基的保护再酯化反应时，转化收率 仅为85%，容易产生副反应。而且反应时间较长，反应要求在惰性气体的保护下进行，反应 条件严格，不利于工业化生产。 但上述半合成紫杉醇的方法中开环脱保护都是使用乙酸乙酯、甲醇或乙醇等溶 齐U，反应时间长，副产物多。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提出，该制备方法采用新的 侧链进行缩合反应，开拓了新的制备方法，反应副产物少，收率高。 为达此目的，本专利技术采用以下技术方案： ，与7-TES-巴卡亭III的13位羟基进行缩合反应的侧链 为二异丙基烧基娃烧保护的双（3R, 4S) -1-苯甲醜基_3_轻基_4_苯基氣杂_2_ 丁丽，即式 VI所示化合物，其结构式中直链烷基含碳数η范围是6?12个； 【权利要求】1. ，其特征在于，与7-TES-巴卡亭III的13位羟基进行缩合反 应的侧链为二异丙基烷基硅烷保护的双（3R，4S)-1-苯甲酰基-3-羟基-4-苯基氮杂-2-丁 酮，即式VI所示化合物；式VI2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式VI所示化合物结构式中直链烷基 含碳数η范围是6?12个。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 在CeCl3 · 7Η20的存在下，将10-DAB，即式I所示化合物的10位羟基乙酰化，得式 II所示化合物；jU 式 II (2) 将式II所示化合物的7位羟基用三乙基氯硅烷保护，得7-TES-巴卡亭III，即式 III所示化合物；式m (3) 式III所示化合物13位轻基与式VI所示化合物进行缩合反应，得到式IV所示化 合物；式rv (4)将式IV所示化合物的2'，7位的硅烷保护基脱除，得到式V所示化合物即紫杉醇， 结构如下所示：式V4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，在CeC13 · 7H20的存在 下，式I所示化合物与乙酸酐在四氢呋喃中反应而使其10位羟基乙酰化得式Π 所示化合 物； 优选地，所述式I所示化合物与CeC13 · 7H20质量比为1 : (0. 05?0. 2)，进一步优选 为 1 :〇· 1 ; 优选地，以g/ml计,所述式I所示化合物与乙酸酐的质量/体积比为1 : (2?5),进一 步优选为1 :3 ; 优选地，以g/ml计，所述式I所示化合物与四氢呋喃的质量/体积比为1 : (10?25)， 进一步优选为1 :15 ; 优选地，所述反应时间为1?3小时，进一步优选为2小时。 优选地，步骤（1)的具体步骤为：将式I所示化合物溶于四氢呋喃中，搅拌溶解后加入 CeC13 ·7Η20,再加入乙酸酐，室温搅拌1?3小时，反应完毕后，将反应液倒入冰水中静置， 至无白色颗粒析出时，抽滤，干燥，即得式II所示化合物。5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，在咪唑的存在下，式II 所示化合物与三乙基氯硅烷在Ν，Ν-二甲基甲酰胺中反应而使其7位羟基被三乙基氯硅烷 保护，得式ΠΙ所示化合物； 优选地，所述式Π 所示化合物与咪唑的质量比为1 : (0. 3?1. 0),进一步优选为1 : 0. 6 ； 优选地，以g/ml计，所述式II所示化合物与三乙基氯硅烷的质量/体积比为1 : (0. 6? 1. 5)，进一步优选为1 :1 ; 优选地，以g/ml计，所述式II所示化合物与N，N-二甲基甲酰胺的质量/体积比为1 : (3?10)，进一步优选为1 :5 ; 优选地，所述反应时间为2?4小时，进一步优选为3小时。6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)的具体步骤为：将式II所 示化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后加入咪唑和三乙基氯硅烷，于室温下反应 2?4小时，反应完毕，加入冰水停止反应，用二氯甲烷萃取，有机相分别用水和饱和食盐水 洗涤，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得到式III所示化合物。7. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中，在正丁基锂的存在下，式 III所示化合物与式VI所示化合物在四氢呋喃中发生缩合反应得到式IV所示化合物； 优选地，所述III所示化合物与式VI所示化合物的摩尔比为1 : (0. 5?0. 7)，进一步 优选为1 :〇. 6 ; 优选地，所述式III所示化合物与正丁基锂的摩尔比为1 : (1. 0?1. 4)，进一步优选为 1 ：1. 2 ； 优选地，以g/ml计，所述式III所示化合物与四氢呋喃的质量/体积比为1 : (10? 25)，进一步优选为1 :15 ; 优选地，所述反应的温度为-40?-60°C，进一步优选为_50°C ; 优选地，所述反应时间为2?3小时，进一步优选为2. 5小时。8. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)的具体步骤为：将式III所 示化合物和式VI所示化合物溶于四氢呋喃，在-50°C下滴加正丁基锂，反应2?3小时结 束，加入水停止反应，用二氯甲烷萃取，有机相本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种紫杉醇的制备方法，其特征在于，与7‑TES‑巴卡亭III的13位羟基进行缩合反应的侧链为二异丙基烷基硅烷保护的双(3R,4S)‑1‑苯甲酰基‑3‑羟基‑4‑苯基氮杂‑2‑丁酮，即式VI所示化合物；

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：龚喜，高杰，梁翩，
申请(专利权)人：江苏红豆杉药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32