本发明专利技术涉及药物化学领域，公开了卡巴他赛的三种结晶形式即卡巴他赛的酯合物形式晶型J、卡巴他赛的水合物形式晶型G以及卡巴他赛晶型I，以及卡巴他赛的新的结晶形式的制备方法。本发明专利技术所述卡巴他赛新晶型在口服吸收性、激活新陈代谢和抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能的发挥方面性能优异，并且其毒性弱，具有良好的储存和处理稳定性，因此可用于制备治疗前列腺癌的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及卡巴他赛的新结晶形式及其制备方法。
技术介绍
卡巴他赛,英文名为Cabazitaxel,化学名为4_乙酰氧基一 2 a -苯甲酰氧基一5 3 , 20-环氧一I —轻基一7 P , 10 P - 二甲氧基一9 —氧代一11 —紫杉烯-13 a -基醇的(2R, 3S) -3-叔丁氧基擬基氛基一 2 —轻基一 3 —苯基丙酸酷，是由法国Sanofi-aventis公司研发的一种化学半合成紫杉烷类小分子化合物，并于2010年年6月在美国批准上市的前列腺癌的二线药物，结构如式I所示 MeO qu OH \_PMe ^ Y oPh O Ph人。 I 卡巴他赛的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好了的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能(interphasecellularfunctions)的发挥。卡巴他赛用于对多烯紫杉醇无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首选的用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。卡巴他赛注射液用于与泼尼松联合治疗既往接受过含多西他赛方案治疗的转移性激素难治性前列腺癌(mHRPC)患者。晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。目前，卡巴他赛已知存在多种晶型，专利W02005/028462确定并表征了卡巴他赛晶型六，即4-乙酰氧基一 2 a-苯甲酰氧基一 53，20_环氧一 I 一羟基一 7 P，10 P - 二甲氧基一 9 一氧代一 11 一紫杉烯_13 a -基醇的(2R, 3S) _3_叔丁氧基羰基氨基一 2 —轻基一3—苯基丙酸酯的丙酮合物形式。专利W02009/115655确定并表征了卡巴他赛的无水物形式B、C、D、E、F，乙醇合物形式B、D、E，乙醇/水异溶剂合物F，一水合物形式C和二水合物形式C。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供卡巴他赛的新的结晶形式及其制备方法。首先，本专利技术通过晶体学的方法，研究、发现并提供了卡巴他赛的三种结晶形式，即卡巴他赛的酯合物形式晶型J、卡巴他赛的水合物形式晶型G以及卡巴他赛晶型I。本专利技术采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征卡巴他赛的新的结晶形式。仪器设备RIGAKU TTR III型X-射线粉末衍射仪。测定条件与方法Cu/K-alphal (靶)，40KV-200mA (工作电压与电流)，I (max) =2244，2 0 =5-60 度(扫描范围)， 0.005/0. 06sec.(扫描速度)，入=1. 54056。本专利技术提供的卡巴他赛的酯合物形式晶型J，其X-射线粉末衍射图如图I所示，其具有如下特性其X-射线粉末衍射图中大约在2 0为7. 9,8. 5、10. I、12. 6、14. O、15. O、15. 8,17. 3,19. 4,20. I 和 22. 4 位置有峰，其对应峰强度为 100. 0,7. 9,21. 6,14. 1,33. 7、26. 5,23. 3,19. 1,23. 3,37. 4 和 18. 6。本专利技术还采用红外光谱法(IR)来研究和表征了卡巴他赛的新的结晶形式。仪器BRUKER TENS0R27傅立叶变换中红外光谱仪(德国布鲁克公司)。测定方法KBr压片法，光谱范围40001^-4000011'分辨率为4CHT1。本专利技术提供的卡巴他赛的酯合物形式晶型J，其红外光谱图如图2所示。晶型也可以用技术上公知的其他分析技术表征。例如卡巴他赛的酯合物形式晶型J其热重分析法(TGA)图如图3所示，其差示扫描量热法(DSC)图如图4所示。本专利技术提供的卡巴他赛的水合物形式晶型G，其X-射线粉末衍射图如图5所示，其具有如下特性其X-射线粉末衍射图中大约在2 0为4. 5、8. 5、8. 9、11. 1、12. 4、13. 9、15.4,17. 7 和 19. 3 位置有峰，其对应峰强度为 19. 0,42. 1,100,36. 5,9. 2,26. 5,19. 8,41. 8和 25. 3。卡巴他赛的水合物形式晶型G其红外光谱图如图6所示其热重分析法(TGA)图如图7所示,其差示扫描量热法(DSC)图如图8所示。本专利技术提供的卡巴他赛晶型I，其X-射线粉末衍射图如图9所示，其具有如下特性其 X-射线粉末衍射图中大约在 2 0 为 7. 4,7. 8,8. 9,10. 1,14. 4,15. 0,15. 7,17. 7,19. 6和 23. 5 位置有峰，其对应峰强度为 20. 1,100,13. 1、11. 5、44. 2、10. 7、10. 2、17. 7、24. 4 和16.4。卡巴他赛晶型I，其红外光谱图如图10所示。值得注意的是，对于以上所述晶型的X-射线粉末衍射峰，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2 0可能会略有变化，其数值可能相差大约I个单位，或者相差大约0. 8个单位，或者相差大约0. 5个单位，或者相差大约0. 3个单位，或者相差大约0. I个单位，因此所给出的数值不能视为绝对的。实验结果表面，本专利技术所述卡巴他赛的酯合物形式晶型J、卡巴他赛的水合物形式晶型G和卡巴他赛晶型I在溶解度方面具有良好的性能，从而生物利用度高。本专利技术还提供了适合工业化生产的卡巴他赛的新的结晶形式的方法。本专利技术提供的卡巴他赛的酯合物形式晶型J的制备方法为将各种形式的卡巴他赛用碳原子数为1飞的酯类化合物溶解后，浓缩至粘稠或有少量晶体析出，再低温结晶，抽滤，滤饼加热干燥即得。其中，按照本专利技术，所述卡巴他赛的酯合物形式晶型J的制备方法中，所述碳原子数为广6的酯类化合物的用量按g/mL计，为卡巴他赛的I 50倍。即每Ig卡巴他赛加入碳原子数为I 6的酯类化合物I 50mL。优选为20 30倍。作为优选，所述卡巴他赛的酯合物形式晶型J的制备方法中，所述碳原子数为f 6的酯类化合物为甲酸甲酯、乙酸乙酯或丙二酸二乙酯。更优选为乙酸乙酯或甲酸甲酯。本专利技术提供的卡巴他赛的水合物形式晶型G的制备方法，为将卡巴他赛用碳原子数为1飞的卤代烷烃或碳原子数为广4的醇类化合物溶解后加入水，或将卡巴他赛用碳原 子数为广5的卤代烷烃与水的混合溶液或碳原子数为f 4的醇类化合物与水的混合溶液溶解，然后低温结晶，抽滤，滤饼干燥即得。按照本专利技术，所述卡巴他赛的水合物形式晶型G的制备方法中，所述碳原子数为r5的卤代烷烃或所述碳原子数为f 4的醇类化合物的用量，按g/mL计，为卡巴他赛的5 40倍。即每Ig卡巴他赛加入碳原子数为f 5的卤代烷烃或碳原子本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种卡巴他赛的酯合物形式晶型J，其特征在于，其X？射线粉末衍射图中大约在2θ为7.9、8.5、10.1、12.6、14.0、15.0、15.8、17.3、19.4、20.1和22.4位置有峰，其对应峰强度为100.0、7.9、21.6、14.1、33.7、26.5、23.3、19.1、23.3、37.4和18.6。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李靖，姚全兴，
申请(专利权)人：重庆泰濠制药有限公司，重庆泰晟生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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