一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，是结合卡巴他赛固有的理化性质，优选出了与之匹配的处方组成与用量，其是由卡巴他赛、注射用中链甘油三酯、精制卵磷脂、助乳化剂、等渗调节剂、稳定剂、冻干支撑剂、pH调节剂以及注射用水制备而成。本制剂不含任何具有毒副作用的表面活性剂，特别是不含有市售卡巴他赛注射液处方中的吐温80，具有安全、稳定、质量可控等特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法。
技术介绍
卡巴他赛(Cabazitaxel)是Sanofi-aventis公司研发的治疗前列腺癌的药物，是一种化学半合成紫杉烷类小分子化合物，化学名称为4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，结构式如下。本品为白色或类白色粉末，几乎不溶于水，溶于乙醇等有机溶剂。卡巴他赛作为微管抑制剂，能与微管蛋白结合，促使微管双聚体装配成微管，阻止其去多聚化过程，抑制微管分解，使细胞阻滞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。而且卡巴他赛作为新型的第二代紫杉烷类药物，不仅与第一代紫杉烷(如紫杉醇、多西紫杉醇)显示出相似的广谱抗肿瘤活性，更具有其独特的优势：(1)克服了耐药性，对紫杉烷类耐受的细胞显示出明显更大的药理活性；(2)提高了透过血脑屏障的能力，对中枢神经系统肿瘤显示
出较好的药理活性(Patricia v rignaud,Dorothée Semiond,veronique Benning,et al.Preclinical profile of cabazitaxel[J].Drug Des Devel Ther,2014,8:1851–1867.)。目前，临床应用的卡巴他赛制剂为卡巴他赛注射液，商品名：Jevtana，规格为60mg/1.5ml，包含60mg卡巴他赛和1.5ml吐温80，稀释液为5.7ml 13％(W/W)乙醇水溶液。由赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)公司研发，于2010年6月17日获美国FDA批准上市，用于治疗前列腺癌。赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)公司研发的卡巴他赛注射液，其主要缺点在于：①安全性差：其组成溶剂为吐温80，根据文献报道，静脉注射0.3％或0.35％吐温80即可使Beagle犬出现3级以上过敏反应，如血压下降、心率减慢、皮肤红斑、流涎呕吐、痉挛抽搐等异常反应(何永亮，易勇，王红星，等.含吐温-80中药注射液对犬致过敏的研究[J].中药药理与临床,2005,21(1):55-56.；冯文宁，肖顺汉，刘明华，等.含吐温80中药注射剂对不同动物的过敏反应[J].泸州医学院学报，2007,30(2):92-94.)。如已上市的多西紫杉醇注射液(含有吐温80)在临床使用中出现多种不良反应，正是由于处方中含有吐温80，导致出现如过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、液体潴留、消化系统异常等等不良反应，甚至因不良反应致死(史筱倩.多西他赛不良反应及分析[J].中国医药导报,2009,6(6):90-91.)。在临床使用时，患者需提前给予皮质激素、H2拮抗剂、抗组织胺类药物加以预防，同时密切监测整个用药过程；②稳定性差：卡巴他赛注射液在稀释用药时稳定性较差，需在30min内使用，存在极大的安全隐患；③使用不方便：需对医护人员进行严格的配制培训，且在输注时需要经过0.22μm滤膜同步过滤，不可使用聚氯乙烯和聚氨酯输注容器，且输注时需医护人员实时监控。针对已上市卡巴他赛注射液存在的安全性及稳定性等方面的不足，我们考虑将卡巴他赛制备成包裹的纳米注射制剂，即解决卡巴他赛的水溶性问题，又
去除了吐温80。脂肪乳剂(Lipid Emulsion)作为难溶性药物载体早已备受人们关注。目前，已有大量载药脂肪乳剂注射液广泛应用于临床，如前列地尔注射液、丙泊酚中长链脂肪乳、地塞米松棕榈酸酯注射液、氟比洛芬酯注射液等，在临床应用中均显示出明显的优势。可见，脂肪乳剂作为难溶性药物载体具有其独特的优势。虽然载药脂肪乳剂的制备技术较为成熟，但需根据活性成分固有的理化性质，优选出与之匹配的处方工艺，方可制出稳定的、安全的载药脂肪乳剂。为此，我们结合卡巴他赛的理化性质，拟开发一种卡巴他赛脂肪乳注射剂。中国专利申请CN201210484494.6，专利技术名称为“一种Cabazitaxel脂质微球注射液及其制备方法”，公开号为CN103006558A，其核心技术特征为：为解决卡巴他赛的溶解性问题，先将卡巴他赛制备为卡巴他赛磷脂复合物，增加其水溶性和脂溶性，再将其制备成脂质微球注射液。但这样做的最大问题在于，在卡巴他赛磷脂复合物的制备过程中，需要加入大量有毒的有机溶剂，如氯仿、乙酸乙酯、乙醚等，而且反应结束后，需要将有机溶剂除去，其过程繁琐复杂，不易控制，且必然会出现有机溶剂残留的问题，给临床用药带来安全隐患。其次，专利中注射用油选用长链甘油三酯、中链甘油三酯，具体为大豆油、红花油、沙棘油、月见草油、玉米油、鸦胆子油、椰子油、紫苏油、葡萄籽油、橄榄油、蓖麻油、茶油、棉籽油、棕榈油，且未进一步进行匹配性研究。事实上，该专利申请所选择的油，绝大多数属长链油，而卡巴他赛在绝大多数长链油中的溶解度是很低的，甚至不溶，无法制备出高载药量的、稳定的载药乳剂。本专利技术针对卡巴他赛的理化性质，对多种注射用油(中链甘油三酯、大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油)中的溶解度进行了考察。试验证明，卡巴他赛唯独在中链甘油三酯中的溶解度相对较最高(约50mg/g)，而在大豆油、橄榄油、蓖麻
油、棕榈油等长链油中的溶解度较低，均小于10mg/g(见实施例1)。因此，本专利技术针对卡巴他赛的溶解特性，特别选用中链甘油三酯作为注射用油，从而制备出稳定的、高载药量的卡巴他赛脂肪乳剂。本专利技术开发的卡巴他赛脂肪乳注射剂与市售相比，其特征是不含吐温80等任何具有毒副作用的增溶剂，这在临床上具有极其重要的意义。而且，目前尚未有卡巴他赛注射液在国内上市，若能成功开发一种安全、稳定的卡巴他赛注射剂，必将产生极大的社会效益和经济效益。
技术实现思路
针对现有制剂的不足，本专利技术的目的在于开发一种可静脉注射的、安全的、稳定的卡巴他赛脂肪乳注射剂。根据卡巴他赛固有的理化性质，优选出了与之匹配的处方工艺，成功开发了卡巴他赛脂肪乳注射剂。本专利技术提供了一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，含有卡巴他赛、注射用中链甘油三酯、精制卵磷脂。本专利技术的专利技术人发现，卡巴他赛在注射用中链甘油三酯中溶解度较大，且稳定性较好(见实施例1)，故无需制备成磷脂复合物，即可解决卡巴他赛的溶解性问题。这样避免了在卡巴他赛磷脂复合物的制备过程中，需要加入大量有毒的有机溶剂，如氯仿、乙酸乙酯、乙醚等，而且反应结束后，需要将有机溶剂除去，过程繁琐复杂，不易控制，且必然会出现的有机溶剂残留的问题，同时，也简化了制剂的生产工艺。本专利技术提供了的卡巴他赛脂肪乳注射剂，含有卡巴他赛、注射用中链甘油三酯、精制卵磷脂、助乳化剂、稳定剂、pH调节剂。为了进一步保证卡巴他赛脂肪乳注射剂的长期储存稳定性，需加入适当的稳定剂和pH值调节剂。本专利技术所述的卡巴他赛脂肪乳注射剂的第一种形式是一种卡巴他赛脂肪乳
注射液，包含上述组分。本专利技术还提供了卡巴他赛脂肪乳注射剂的第二种形式，是一种卡巴他赛冻干乳，是在第一种形式注射液的基础上加入冻干支撑剂及注射用水制成。具体是由卡巴他赛、注射用中链甘油三酯、精制卵磷脂、助乳化剂、稳定剂、pH调节剂、等渗调节剂、冻干支撑剂及注射用水配本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，其特征是，含有卡巴他赛、注射用中链甘油三酯、精制卵磷脂。

【技术特征摘要】
1.一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，其特征是，含有卡巴他赛、注射用中链甘油三酯、精制卵磷脂。2.权利要求1所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，其特征是，含有卡巴他赛、注射用中链甘油三酯、精制卵磷脂、助乳化剂、稳定剂、pH调节剂。3.权利要求2所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，其特征是，一种卡巴他赛脂肪乳注射液。4.权利要求2所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，其特征是，还含有冻干支撑剂和注射用水，所述的卡巴他赛脂肪乳注射剂是一种卡巴他赛冻干乳。5.权利要求1-4任意一项所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，其特征是，由下列配方按重量体积比配制而成：6.权利要求5所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，其特征是，由下列配方按重量体积比配制而成：7.权利要求5所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂的制备方法，其特征是，包括如下步骤：称取注射用中链甘油三酯、稳定剂，混匀，加热至50～80℃，加入卡巴他赛，在50～80℃下搅拌或剪切使溶解，得油相；将助乳化剂、等渗调节剂、冻干支撑剂分散到适量注射用水中，加热至50～80℃，搅拌或剪切使溶解，再加入精制卵磷脂，剪切使分散...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建明，高保安，周琴琴，王国成，杨国军，刘文丽，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32