环氧酮化合物、其制备方法及卡非佐米的制备方法技术

本发明专利技术公开了如式（I）所示的环氧酮化合物。本发明专利技术还公开了如式（I）所示化合物的制备方法，将式（II）所示L‑亮氨酸酯或其盐与式（III）所示的N‑Boc‑L‑苯丙氨酸发生缩合反应，再脱羧基保护，得到式（V）所示化合物；式（V）所示化合物在缩合剂作用下与N,O‑二甲基羟胺盐酸盐反应，生成式（VI）所示化合物；式（VI）所示化合物在格式试剂的作用下转化成式（VII）所示化合物；式（VII）所示化合物在氧化剂作用下氧化，经脱氨基保护后得到式（I）所示化合物或其盐。本发明专利技术还公开了卡非佐米的制备方法，如式（I）所示的环氧酮化合物或其盐与式（9）所示化合物一步反应生成卡非佐米。

Epoxy ketone compound, process for producing the same, and method for preparing the same

The present invention discloses an epoxy ketone compound as shown in formula (I). The invention also discloses a formula (I) preparation method of the compound shown in formula (II), will be shown in L leucine ester or its salt and type (III) the N Boc L phenylalanine condensation reaction and decarboxylation protection, by type (V) compounds; type (V) compound shown in the role of condensing agent and N, O two methyl hydroxylamine hydrochloride, generative (VI) compound type; (VI) a compound shown in the format under the action of reagent into type (VII) compounds; type (VII) compounds in oxidation oxidation agents, obtained by removing the amino protection (I) shown in the compound or its salt. The invention also discloses a method for preparing the vitamin I, such as an epoxy ketone compound or a salt thereof, and a formula (9), wherein a compound reacts with a compound to form a vitamin A.

【技术实现步骤摘要】
环氧酮化合物、其制备方法及卡非佐米的制备方法
本专利技术属于化合物
，尤其涉及一种环氧酮化合物、其制备方法及卡非佐米的制备方法。
技术介绍
近三十年来，世界癌症发病率以年均3%～5%的速度递增，癌症已成为人类第一位死因。如何有效预防和治疗癌症一直是医学研究的重点课题。其中，多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆性疾病，发病率逐年增加，已位居血液肿瘤的第二位，随着治疗水平的提高，虽然完全缓解率较高，但生存率仍较低，主要原因之一是复发。2012年7月20日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了ONYX公司产品：式IX所示的卡非佐米(Carfilzomib)注射用冻干粉针剂的上市，Carfilzomib可用于治疗之前接受过至少2种药物，包括硼替佐米和免疫调节剂治疗的多发性骨髓瘤患者。Carfilzomib的获批，为那些经当前疗法治疗后复发的多发性骨髓瘤患者，提供了一种治疗选择。Carfilzomib药物的临床试验中，共有266名患者接受了试验，研究人员表示，患者在接受该药物的治疗之后，其中有23%的患者体内肿瘤状况得到改善。在临床试验中，患者最常见的不良现象是疲劳，血液细胞数以及血小板较少，呼吸短促，腹泻以及发烧，严重的话则会有心力衰竭的症状。据Onyx制药公司称，与目前的血癌治疗药物相比，Carfilzomib的优势在于可以降低神经损害。Carfilzomib通过选择性的抑制细胞内的一种蛋白复合物发挥作用，从而使癌症细胞更易死亡。Onyx制药公司公布的Ⅱ期临床研究资料显示，对其他治疗无效果的患者服用Carfilzomib后有24%至少有一定疗效。Carfilzomib被美国咨询公司Fiercebiotech评选为10种最具潜力的晚期癌症药物之一。分析人士称，到2016年，carfilzomib的年销售额将达到6.84亿美元。目前，关于卡非佐米的合成方法报道较少。专利US20050245435中，卡非佐米合成步骤如下：N-Boc亮氨酸和苯丙氨酸苄酯缩合反应，然后在三氟乙酸作用下脱保护得到其三氟乙酸盐，之后在N,N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三氮唑的催化下与氨基酸缩合生成二肽胺，所得二肽胺脱保护后与氯乙酰氯、碘化钠、吗啉反应，再通入氢气，在钯碳催化下还原得到化合物，所得化合物与侧链缩合即得卡非佐米粗品。但该合成方法应用于大规模生产时仍存在一些问题，如直线合成法反应收率较低，此合成方法中由于用到氯乙酰氯，污染较大；此外，此合成方法中反应类型较多，反应条件复杂多样，可控性差，不适用于大规模工业生产。因此，对卡非佐米的合成方法进行研究，为卡非佐米的合成提供不同的可能性，研发适用于工业化生产的卡非佐米合成方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种环氧酮化合物、其制备方法及卡非佐米的制备方法，本专利技术提供的环氧酮化合物可作为中间体合成卡非佐米及其类似物，提高卡非佐米及其类似物的收率。本专利技术提供了一种如式（I）所示的环氧酮化合物或其盐：本专利技术提供了一种如式（I）所示的环氧酮化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：步骤1、在有机溶剂中，式（II）所示化合物和式（III）所示化合物在缩合剂和有机碱作用下发生缩合反应，得到式（IV）所示化合物，经脱羧基保护后，得到式（V）所示化合物；其中，R1为羧基保护基；步骤2、在缩合剂的作用下，式（V）所示化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，生成式（VI）所示化合物；步骤3、在有机溶剂中，式（VI）所示化合物在格式试剂的作用下转化成式（VII）所示化合物；步骤4、在氧化剂作用下，式（VII）所示化合物氧化得到式（VIII）所示化合物，经脱氨基保护后得到式（I）所示化合物或其盐；优选的，所述步骤1中，R1为第一基团、第一基团的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；所述第一基团为C1～C5的烷基。优选的，所述步骤1中，所述第一基团为甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。优选的，所述步骤1中，所述式（II）所示化合物、式（III）所示化合物、缩合剂和有机碱的摩尔比为1:0.8～1.2:1.5～3:2～5。优选的，所述步骤2中，式（V）所示结构化合物、N,O-二甲基羟胺盐酸盐和缩合剂的摩尔比为1:1.0～1.5:1.2～2.5。优选的，所述步骤3中，所述格式试剂为异丙烯基溴化镁。优选的，所述式（VI）所示化合物和格式试剂的摩尔比为1:1.0～1.5。优选的，所述步骤4中，所述氧化剂为过硫酸氢钾复合盐。本专利技术还提供了一种卡非佐米的制备方法，包括：式（9）所示化合物和式（I）所示化合物发生缩合反应，生成卡非佐米；与现有技术相比，本专利技术公开了如式（I）所示的环氧酮化合物，其分子式为C18H26N2O3。本专利技术还公开了如式（I）所示化合物的制备方法，将式（II）所示L-亮氨酸酯或其盐与式（III）所示的N-Boc-L-苯丙氨酸发生缩合反应，再脱羧基保护，得到式（V）所示化合物；式（V）所示化合物在缩合剂作用下与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，生成式（VI）所示化合物；式（VI）所示化合物在格式试剂的作用下转化成式（VII）所示化合物；式（VII）所示化合物在氧化剂作用下氧化，经脱氨基保护后得到式（I）所示化合物或其盐。如式（I）所示的环氧酮化合物或其盐可作为中间体用于合成卡非佐米及其类似物，可与式（9）所示化合物一步反应生成卡非佐米，简化卡非佐米及其类似物的合成方法、提高卡非佐米及其类似物的收率。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的化合物的HPLC谱图；图2为本专利技术实施例6制备得到的化合物的HPLC谱图；图3为本专利技术实施例10制备得到的化合物的HPLC谱图；图4为本专利技术实施例13制备得到的化合物的HPLC谱图；图5为本专利技术实施例17提供的化合物的HPLC谱图；图6为本专利技术实施例25制备得到的化合物的HPLC图谱；图7为本专利技术实施例32制备得到的卡非佐米的HPLC图谱。具体实施方式本专利技术提供了一种如式（I）所示的环氧酮化合物或其盐：如式（I）所示的环氧酮化合物的分子式为C18H26N2O3，可作为重要中间体用于合成卡非佐米及其类似物。如式（I）所示的环氧酮化合物的盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或三氟乙酸盐等，优选为盐酸盐或三氟乙酸盐。如式（I）所示的环氧酮化合物或其盐可作为中间体用于合成卡非佐米及其类似物，可与式（9）所示化合物一步反应生成卡非佐米，简化卡非佐米及其类似物的合成方法、提高卡非佐米及其类似物的收率。本专利技术还提供了如式（I）所示的环氧酮化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：步骤1、在有机溶剂中，式（II）所示化合物和式（III）所示化合物在缩合剂和有机碱作用下发生缩合反应，得到式（IV）所示化合物，经脱羧基保护后，得到式（V）所示化合物；其中，R1为羧基保护基；步骤2、在缩合剂的作用下，式（V）所示化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，生成式（VI）所示化合物；步骤3、在有机溶剂中，式（VI）所示化合物在格式试剂的作用下转化成式（VII）所示化合物；步骤4、在氧化剂作用下，式（VII）所示化合物氧化得到式（VIII）所示化合物，经脱氨基保护后得到式（I）所示化合物或其盐；本专利技术首先本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式(I)所示的环氧酮化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：步骤1、在有机溶剂中，式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在缩合剂和有机碱作用下发生缩合反应，得到式(IV)所示化合物，经脱羧基保护后，得到式(V)所示化合物；

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的环氧酮化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：步骤1、在有机溶剂中，式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在缩合剂和有机碱作用下发生缩合反应，得到式(IV)所示化合物，经脱羧基保护后，得到式(V)所示化合物；其中，R1为羧基保护基；步骤2、在缩合剂的作用下，式(V)所示化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，生成式(VI)所示化合物；步骤3、在有机溶剂中，式(VI)所示化合物在格式试剂的作用下转化成式(VII)所示化合物；步骤4、在氧化剂作用下，式(VII)所示化合物氧化得到式(VIII)所示化合物，经脱氨基保护后得...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱小锋，李靖，姚全兴，吴进，李娅，谢俊俏，
申请(专利权)人：重庆泰濠制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50