酶抑制剂环氧酮化合物制造技术

本发明专利技术公开的新化合物和药物组合物可作为蛋白酶体的抑制剂，这些化合物具有改进的蛋白酶体抑制活性和选择性以及增强的水溶性，可以用于治疗多种与蛋白酶体相关的疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年7月14日提交的美国临时专利申请62/024,024的优先权，其内容在此参考并入。
本专利技术涉及多肽环氧酮结构的化合物。这些化合物可以用于抑制蛋白酶体的活性。.专利技术背景蛋白酶体是一个具有多催化功能的蛋白酶复合体，在细胞内蛋白的降解过程中起关键作用。通常认为蛋白酶体在体内以26S蛋白酶体存在，其分子量约为2000kDa，包含有一个20S核心颗粒(20S蛋白酶体)和两个19S调节颗粒。20S核心颗粒为中空结构，将降解蛋白质的活性位点围在空腔中。核心颗粒的每一端都连接着一个19S调节颗粒，每个调节颗粒都含有多个ATP酶活性位点和泛素结合位点；调节颗粒可以识别多泛素化的蛋白质，并将它们传送到核心颗粒中。除了19S调节颗粒外，还存在另一种调节颗粒，即11S颗粒；11S调节颗粒可以以类似于19S颗粒的方式与核心颗粒结合；11S颗粒可能在降解外源肽上发挥作用。核心颗粒20S蛋白酶体分子量约为700kDa，有28个亚基构成4个环。在酵母和其它真核生物中，两个外环各由7个α亚基构成，两个内环各由七个β亚基组成。α环是19S或11S调节复合体的结合位点，也是两个β内环的物理屏障。两个β内环含有蛋白酶的催化活性位点，蛋白质的降解由20S核心颗粒中的β亚基进行。在体内，抑制20S蛋白酶体很容易与抑制26S蛋白酶体直接关联。有两种形式的蛋白酶体：一种是组成型蛋白酶体，存在于绝大多数真核生物的细胞内；另一种是免疫蛋白酶体，主要存在于造血细胞及暴露于炎性细胞因子的细胞中。蛋白酶体介导的蛋白质降解是一个高度有规律可循的过程，是细胞内各种生化过程所必需的的程序。通过使用不同的肽底物，已定义了真核生物蛋白酶体的三个主要蛋白酶活性：糜蛋白酶样活性(Chymotrypsin-Like,简写为CT-L)，其功能为水解大的疏水氨基酸残基；胰蛋白酶样活性(Trypsin-Like,简写为T-L)，其功能为水解碱性氨基酸残基；肽基谷氨酰肽水解活性(Peptidyl Glutamyl Peptide Hydrolyzing,简写为PGPH)，其功能为水解酸性氨基酸残基。很长时间以来蛋白酶体一直被认为是药物开发有吸引力的分子靶标，并且在抗肿瘤药物领域获得了临床验证(Orlowski and Kuhn,Clin.Cancer Res.(2008),14,1649-1657)。已有几类小分子化合物被用来抑制蛋白酶体活性，这些化合物包括肽硼酸，β内酯和多肽环氧酮(Bennett and Kirk,Current Opinion in Drug Discovery&Development(2008),11,616-625；Borissenko and Groll,Chem.Rev.(2007)107,687-717)。然而，这些化合物通常缺乏适当的特异性与生物活性，难以用来在分子水平,细胞水平及体内充分开发和利用蛋白酶体。例如，多肽硼酸和β-内酯都是非特异性的20S蛋白酶体抑制剂，因为它们也可以抑制其他蛋白酶(Borissenko and Groll,Chem.Rev.(2007)107,687-717；Myung et al.,Medicinal Research Reviews(2001),21,245-273；)。这就可能导致这些抑制剂在体内除了抑制蛋白酶体以外也抑制其它蛋白酶，从而产生非靶向毒性。另一方面，在专利US8088741B2,US6831099B1,WO2005/105827,CN101044157A,US7687452B2 and US2007/0105786A1中描述的多肽环氧酮作为20S蛋白酶体的抑制剂具有较高的选择性。然而，这些多肽环氧酮有较差的水溶性和/或欠优化的蛋白酶体抑制活性。因此，有必要开发新的有改良药学性能和/或生物特性的蛋白酶体抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及的是具有三肽环氧酮结构的化合物，这些化合物具有改进的水溶性和对蛋白酶体的抑制特性。在某些实施例中，本专利技术的化合物具有下式(I)所示的结构，及其对映异构体，非对映异构体，互变异构体，其药学上可接受的盐或溶剂化物或前药：结构式(Ⅰ)其中R1是-(CH2)m-R4，其中m＝0或1,R4选自以下基团：C1-10烷基，其中任一R5独立的选自H,羟基,C1-10烷基,C1-10烷氧基,C1-10羟烷基,C1-10烷氧烷基,NH2,NHR6,-R7-O(C＝O)-R8,-R7-(C＝O)X-R8,-R7-OPO3M1M2,其中R6是C1-10烷基,苯基,-(C＝O)C1-6烷基,或-(C＝O)苯基；任一R7和R9独立的为不存在或-C1-10亚烃基；任一R8独立的选自H,羟基,金属离子,C1-10烷基，-C1-10亚烃基，-NR10R11,和-OPO3M1M2,任一R10和R11独立的选自H,C1-10烷基(如C1-6烷基)和取代的C1-10烷基(如C1-6烷基)；任一M1,M2是独立的为H,或金属离子；X为不存在或O；Y为不存在或-(C＝O)-；Z为不存在或O。任一R2和R3独立的选自下组：C1-10烷基，C1-10烯烃，C1-10羟烷基，C1-10烷氧烷基，芳基，C1-10芳烷基，杂芳基，C1-10杂芳烷基，杂环基，C1-10杂环烷基，碳环基和C1-10碳环醇烷基，其中当R1是和R2是异丁基时，R3不是4-吡啶甲基。在某些实施例中，结构式(I)化合物具有下述结构(II)结构(II)其中任一R1,R2和R3基团如上所述。在某些实施例中，R4选自以下基团：甲基,在某些实施例中，R1选自以下基团：甲基在某实些施例中，R2是C1-10烷基，C1-10烷氧烷基，芳基，杂芳基，C1-10芳烷基或C1-10杂芳烷基。在某些实施例中，R2是甲氧基甲基，4-吡啶甲基，异丁基，苄基，4-噻唑基甲基。在某些实施例中，R3是C1-10烷基，芳基，杂芳基，C1-10芳烷基或C1-10杂芳烷基。在某些实施例中，R3是异丁基，4-吡啶甲基或苄基。一方面，本专利技术提供的三肽环氧酮可以抑制20S蛋白酶体的催化活性。在某些实施例中，本专利技术涉及的三肽环氧酮对20S蛋白酶体的CT-L催化活性的半抑制浓度IC50是约500nM,250nM,100nM,50nM,10nM,或5nM。另一方面，本专利技术提供的化合物有改进的水溶性。在某些实施例中，本专利技术涉及的三肽环氧酮的水溶性至少是约0.02,0.05,0.1,0.5or 1mg/mL。另一方面，本专利技术也提供了可用于治疗人类各种疾病的药物组合物。这些药物组合物包括有效剂量的本专利技术提供的蛋白酶体抑制剂和药用载体；人类疾病包括但不限于癌症、炎症、神经退行性疾病(例如老年性痴呆)、肌肉萎缩症、慢性传染病、发烧、肌肉废用，去神经支配，神经损伤，和免疫相关的疾病等。在某些实施方式中，药物组合物包括约10-9克至约10克本专利技术提供的化合物。合适的剂量范围为每人每天约0.01毫克至约5克。在某些实施方式中，本专利技术提供的化合物和药物组合物可以配方成适当的制剂以便通过注射途径给药(如皮下，静脉，肌肉，动脉，鞘膜，囊内，眼框内，心脏内，皮层内，腹膜内，经气管，表皮下，关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内，胸骨内，和/或输液)和非注射本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式(I)所示结构的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，和药物可接受的盐或溶剂化物或前药：结构式(I)其中R1是‑(CH2)m‑R4,其中m＝0 or 1,R4选自下述基团：C1‑10烷基，其中任一R5独立的为H,羟基,C1‑10烷基,C1‑10烷氧基，C1‑10羟烷基，C1‑10烷氧基烷基，NH2,NHR6,‑R7‑O(C＝O)‑R8,‑R7‑(C＝O)X‑R8,‑R7‑OPO3M1M2,其中R6是C1‑10烷基,苯基,‑(C＝O)C1‑6烷基,或‑(C＝O)苯基；任一R7和R9独立的为不存在,或是‑C1‑10亚烃基；任一R8独立的为H,羟基,金属离子,C1‑10烷基，‑C1‑10亚烃基，‑NR10R11,或‑OPO3M1M2,任一R10和R11独立的为H,C1‑10烷基或取代的C1‑10烷基；任一M1,M2独立的为H,或金属离子；X为不存在,或是O；Y为不存在,或是‑(C＝O)‑；Z为不存在,或是O。任一R2和R3独立的选自下述基团：C1‑10烷基，C1‑10烯烃，C1‑10羟烷基，C1‑10烷氧烷基，芳基，C1‑10芳烷基，杂芳基，C1‑10杂芳烷基，杂环基，C1‑10杂环烷基，碳环基和C1‑10碳环醇烷基，其中当R1是并且R2是异丁基时，R3不是4‑吡啶基甲基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.14 US 62/024,0241.具有式(I)所示结构的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，和药物可接受的盐或溶剂化物或前药：结构式(I)其中R1是-(CH2)m-R4,其中m＝0 or 1,R4选自下述基团：C1-10烷基，其中任一R5独立的为H,羟基,C1-10烷基,C1-10烷氧基，C1-10羟烷基，C1-10烷氧基烷基，NH2,NHR6,-R7-O(C＝O)-R8,-R7-(C＝O)X-R8,-R7-OPO3M1M2,其中R6是C1-10烷基,苯基,-(C＝O)C1-6烷基,或-(C＝O)苯基；任一R7和R9独立的为不存在,或是-C1-10亚烃基；任一R8独立的为H,羟基,金属离子,C1-10烷基，-C1-10亚烃基，-NR10R11,或-OPO3M1M2,任一R10和R11独立的为H,C1-10烷基或取代的C1-10烷基；任一M1,M2独立的为H,或金属离子；X为不存在,或是O；Y为不存在,或是-(C＝O)-；Z为不存在,或是O。任一R2和R3独立的选自下述基团：C1-10烷基，C1-10烯烃，C1-10羟烷基，C1-10烷氧烷基，芳基，C1-10芳烷基，杂芳基，C1-10杂芳烷基，杂环基，C1-10杂环烷基，碳环基和C1-10碳环醇烷基，其中当R1是并且R2是异丁基时，R3不是4-吡啶基甲基。2.权利要求1中的化合物，有式(II)所示的的结构：结构式(II)。3.权利要求书1或2中的化合物，其中R4选自含以下基团：甲基,4.权利要求书1或2中的化合物，其中R2是C1-10烷基，C1-10烷氧烷基，芳香基，杂环芳基，C1-10芳烷基或C1-10杂环芳烷基。5.权利要求4中的化合物，其中R2是甲基-氧基-甲基，4-吡啶甲基，异丁基，苄基或4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨金夫，岑坚，范晓青，
申请(专利权)人：宁波圣健生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33