用于抗病毒治疗的2’-取代的卡巴-核苷类似物制造技术

本申请提供了通式I的化合物，以及含有通式I的化合物的药物组合物和通过给药这些化合物来治疗正粘病毒科病毒感染的方法。所提供的化合物、组合物和方法对于人流感病毒感染的治疗特别有用。

For Kaba nucleoside analogues antiviral therapy 2 'substituted

The present application provides compounds of the general formula I, and pharmaceutical compositions containing compounds of the formula I and methods for treating infections of paramyxovirus viruses by administering these compounds. The compounds, compositions and methods provided are particularly useful in the treatment of human influenza virus infections.

【技术实现步骤摘要】
用于抗病毒治疗的2’-取代的卡巴-核苷类似物本申请为国际申请PCT/US2013/030196进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201380014318.9，申请日为2013年3月11日，专利技术名称为“用于抗病毒治疗的2’-取代的卡巴-核苷类似物”)的分案申请。
本专利技术总体上涉及具有抗病毒活性的化合物，更特别地对抗正粘病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染的核苷活性物，及其药物组合物和使用方法。
技术介绍
属于A和B属的正粘病毒科的流感病毒每年引起季节性流感爆发，这引起了急性传染性呼吸道感染。儿童和老年人，以及患有慢性疾病的人群处于产生导致高发病率和死亡率的严重并发症的高风险中(Memoli等，DrugDiscoveryToday2008，13，590-595)。在三种流感属中，A型病毒是引起大部分严重疾病的毒性最强的人病原体，可以传递至其他物种，并且产生人流感大面积流行。最近在2009年的侵略性猪A/H1N1毒株的人流感爆发强调了需要新的抗病毒治疗剂。尽管目前将每年的疫苗接种方案用于保护人群免受流感感染，但这些方案必须预期在季节性爆发期间将流行的病毒株才是有效的，并且它们没有解决突发的、未预期的流感流行的问题。再者，最近在2009年的侵略性猪A/H1N1毒株的人流感爆发是这一问题的实例。目前有几种抗病毒治疗剂可用，其他的正在研发中(Hedlund等，Viruses2010，2，1766-1781)。其中，目前可用的抗病毒治疗剂是M2离子通道阻断剂金刚胺和金刚乙胺，以及神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。然而，对于所有这些药物，已经产生了抗药性。因此，对于新的抗流感治疗剂存在持续的需求。具有新的作用机理的有前景的新的抗流感剂目前正在研发中。在这些新药剂中是法匹拉韦(favipiravir)，其通过抑制流感RNA聚合酶靶向病毒基因复制。然而，仍然不确定这种研究中的药物候选物是否能用于治疗。因此，仍然需要研发通过这种作用机理抑制流感的其他化合物。核碱基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪，和[1,2,4]三唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪的特定核糖苷已经公开于CarbohydrateResearch2001,331(1),77-82；Nucleosides&Nucleotides1996,15(1-3),793-807；TetrahedronLetters1994,35(30),5339-42；Heterocycles1992,34(3),569-74；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11985,3,621-30；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11984,2,229-38；WO2000056734；OrganicLetters2001,3(6),839-842；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11999,20,2929-2936；和J.Med.Chem.1986,29(11),2231-5。然而，尚未公开将这些化合物用于正粘病毒科感染的治疗。Babu，WO2008/089105和WO2008/141079，Cho等，WO2009/132123和Francom等，WO2010/002877公开了具有抗病毒、抗-HCV和抗RNA-依赖性RNA聚合酶(anti-RdRp)活性的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪基，和[1,2,4]三唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪基的核碱基的核糖苷。Butler等，WO2009/132135公开了抗病毒吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪基和[1,2,4]三唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪基核苷，其中核苷糖的1’位置被氰基或甲基基团取代。然而，尚未公开这些化合物用于治疗正粘病毒科感染的有效性。
技术实现思路
本文中提供了抑制正粘病毒科病毒的化合物。本专利技术还包括抑制病毒核酸聚合酶，特别是正粘病毒科RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)，而不是细胞核酸聚合酶的通式I的化合物。通式I的化合物对于治疗人和其他动物的正粘病毒科感染是有用的。本专利技术的第一个实施方案涉及通式I的化合物：或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：R1和R7各自独立地是H、卤素、ORa、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基，其中所述取代基选自由-X、-Rb、-OH、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb,-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2和-C(＝NRb)NRb2组成的组，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基团或前药部分；R2是ORa；R3是卤素或N3；每个Ra独立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基；R4和R5各自独立地是H、＝O、ORa,、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、卤素或(C1-C8)卤代烷基；n是0、1或2；和R6是H、芳基、芳烷基，或其中W1和W2各自独立地是ORa或通式Ia的基团：其中：每个Y独立地是键或O；M2是0、1或2；每个RX是H、卤素或OH。在优选的实施方案中，通式I的化合物由通式II来表示：或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯。在其他优选的实施方案中，R1是H，R2是OH或O-苄基和/或R3是F或N3，并且更优选，R3是F。在本专利技术的特定实施方案中，R4是NH2，并且R5是H、F、Cl、Br、N3、CN、CF3、NH2、SMe或SO2Me，并且，在另一个实施方案中，R5是NH2，并且R4是＝O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH2、NHMe、NHcPr或SMe。在再进一步优选的实施方案中，R4和R5都是NH2或SMe，R5是H，或R4是＝O。在其他优选的实施方案中，R6是H、苄基，或其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团：其中：每个Y是O；M2是2；并且每个RX是H。在另一个实施方案中，R7是H或OH。本专利技术的第二个实施方案涉及包含治疗有效量的如本专利技术第一个实施方案中限定的通式I、II或III的化合物和药本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的化合物：

【技术特征摘要】
2012.03.13 US 61/610,4111.通式I的化合物：或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：R1和R7各自独立地是H、卤素、ORa、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基，其中所述取代基选自由-X、-Rb、-OH、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb,-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2和-C(＝NRb)NRb2组成的组，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基团或前药部分；R2是ORa；R3是卤素或N3；每个Ra独立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基；R4和R5每个独立地是H、＝O、ORa,、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、卤素或(C1-C8)卤代烷基；每个n是0、1或2；和R6是H、芳基、芳烷基，或其中W1和W2各自独立地是ORa或通式Ia的基团：其中：每个Y独立地是键或O；M2是0、1或2；每个RX是H、卤素或OH。2.根据权利要求1所述的化合物，由通式II来表示：或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是H。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H、CH2OH、CH2F、CHF2、CH＝CH2、C≡CH、CN、CH2CH＝CH2、N3、CH3或CH2CH3。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是H。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是OH或O-苄基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是OH。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是F或N3。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R3是F。11.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是NH2，并且R5是H、F、Cl、Br、N3、CN、CF3、NH2、SMe或SO2Me。12.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是NH2，并且R4是＝O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH2、NHMe、NHcPr或SMe。13.根据权利要求1所述的化合物，R4和R5每个独立地选自由H、NH2、＝O、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3和SO2Me组成的组。14.根据权利要求13所述的化合物，其中R5是H或NH2。15.根据权利要求13所述的化合物，其中R4是＝O或NH2。16.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是H、苄基，或其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团：其中：Y是O；M2是2；和每个RX是H。17.根据权利要求16所述的化合物，其中R6是H。18.根据权利要求1所述的化合物，其中R7是H或OH。19.根据权利要求18所述的化合物，其中R7是H。20.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H，R2是OH，并且R3是F。21.根据权利要求20所述的化合物，其中R4和R5是NH2、H或＝O，并且R6和R7是氢。22.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H，R2是O-苄基或OH，R3是F，R4是SMe、NH2或＝O，R5是SMe、SO2Me、H或NH2，R6是苄基或其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团：其中：Y是O；M2是2；和每个RX是H，并且R7是H或OH。23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。25.一种药物组合物，其包含：治疗有效量的权利要求1所述的化合物，和药物学上可接受的载体或赋形剂。26.根据权利要求25所述的药物组合物，进一步包含至少一种附加治疗剂。27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中至少一种附加治疗剂选自由皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂，及其混合物组成的组。28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中至少一种附加治疗剂是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂或唾液酸酶。29.根据权利要求27所述的药物组合物，其中至少一种附加治疗剂是干扰素、病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂或DAS181。30.一种用于治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染的方法，包括给药治疗有效量的通式I的化合物：或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：R1和R7各自独立地是H、卤素、ORa、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·奥尼尔·汉拉恩·克拉克，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US