制备异丝氨酸衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及以高非对映异构体选择性方式来制备异丝氨酸衍生物的“一锅”方法。根据本发明专利技术的方法包括将被保护的环氧丙酸与亚胺反应获得在-OH和-COOH基团上都被保护的异丝氨酸，将所得中间体脱保护生成异丝氨酸或异丝氨酸1-4C-烷基酯的步骤。获得作为主要异构体的纯的苏式衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及以高非对映异构体选择性方式来制备异丝氨酸衍生物的“一锅”方法。
技术介绍
0-羟基-0-氨基酸(异丝氨酸)是重要的靶点，因为这些氨基酸存在于具有重要生物学价值的分子中，例如被称为Ornicorrugatin1的新的脂肽的铁载体；KRI_13142,其是一种有效的人肾素抑制剂多肽；抑氨肽酶素3，其是具有免疫调节、抗肿瘤和抗菌活性的四肽；Micix)ginin4 ;苏式-β -苄氧基天冬氨酸(TBOA)5，其是针对EAAT的全部亚型的第一个不可转运的阻断剂；以及大多数是紫杉烷(taxan)衍生物6。从立体化学角度，很好地定义了上述氨基酸的生物学需求，且通常苏式(2R，3S) 异构体是有活性的，并因此是优选的。通过C-2/C-3键的形成制备异丝氨酸化合物的合成方法是已知的，其通过亚磺酰亚胺与被保护的α-羟基-酯7a’b的烯醇锂盐反应，或者单一的亚胺与酯的烯醇锂盐反应以及随后的氧化过程 ' 上述反应的主要缺点是第一种方式7a’b使用昂贵的亚磺酰亚胺，其合成并不容易。第二种方式仅获得中等的产率，并且需要使用昂贵试剂(氧杂氮杂环丙烷)的氧化步骤以引入α-羟基基团。根据其它合成方法7d，将单一的亚胺衍生物与α-甲氧基烯酮硅烷基缩醛在酸性条件下反应。用a-OMe基团官能化的异丝氨酸化合物以中等产率和非对映异构体选择性地形成。此外，a-OMe基团必须在独立的步骤中脱保护。最终，已知N-芳基亚胺与危险的芳基重氮乙酸酯在高化学计量过量的情况下缩合且使用昂贵的铑催化剂来促进 ' 异丝氨酸衍生物根据取代型式以可变的非对映异构体选择性和中等产率获得。影响全部已知合成方法的主要困难是获得纯的对映异构体，因为除了参考文献7d之外的全部方法都在起始试剂中使用了手性助剂，因此在缩合过程中生成四种非对映异构体。专利技术描沭本专利技术涉及获得通式I化合物的方法，其中R1是直链或支链的(C1-C6)-烷基基团、未取代或取代的芳基或杂芳基基团，R2是直链或支链的(C1-C6)-烷基基团、芳基烷基基团)；R3是H、(C1-C4)-烷基基团。全部立体异构体都包含在式I范围内。优选的式I化合物是这些化合物，其中R1是iBu、芳基、噻吩基，R2是PhCH2、正丁基，且R3是H、烷基(C1-C4)。优选式I的苏式非对映异构体(2R *，3S * )。 ^^CO2R3R2NH OH1本专利技术的方法在流程图I中描述，其中R1、! 2和R3基团如上文所述。其包括将基本上等摩尔量的通式3的硅烷基烯醇酯(其中R4是Me、Et且R5是Me、Et)和通式4的亚胺反应，其中R1是直链或支链的(C1-C6)-烷基基团、芳基烷基基团、未取代或取代的芳基基团、杂芳基基团，R2是直链或支链的(C1-C6)-烷基基团或芳基烷基基团，得到通式(3R *，5S *，6S *，1，S * )-5 和(3R *，5S *，6S *，1，R*)_6 的中间体，其中R1是直链或支链的(C1-C6)-烷基基团、芳基烷基基团、未取代或取代的芳基基团、杂芳基基团；R2是直链或支链的(C1-C6)-烷基基团、芳基烷基基团；R4是Me或Et基团。中间体5和6通过水解直接转化为通式(2R *，3S * )-1和(2R *，3R * )-1’的异丝氨酸衍生物，其中R3是H，或者通过醇解转化为通式(2R *，3S * )-1和(2R *，3R * )_1’的异丝氨酸衍生物，其中R3是(C1-C4)-烷基基团。权利要求1.通式I化合物的制备方法2.如权利要求2所述的方法，其中化合物3和4之间的缩合由质子酸和路易斯酸催化。3.如权利要求2所述的方法，其中缩合是在选自InCl3和SnCl2和MgBr2的路易斯酸催化下进行。4.如权利要求2或3所述的方法，其中缩合温度是从-40°C到-30° C的范围。5.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中缩合是在疏质子的极性溶剂中进行，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃，优选乙腈和二氯甲烷。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中使用醇R3OH在三甲基硅烷基氯的存在下进行醇解。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其是以“一锅反应”方式进行，不必分离中间体，通过结晶获得最终的纯的苏式非对映异构体。8.如权利要求7所述的方法，包括 -从醛(R1CHO)和胺(R2NH2，优选PhCH2NH2)在乙腈中于室温下，并在分子筛的存在下或者通过乙腈/水共沸混合物的蒸馏原位生成亚胺4 ；-在-30° C下加入硅烷基衍生物3，随后加入催化剂； -将粗的反应混合物用三甲基硅烷基氯的醇溶液处理，并在结晶后分离纯的非对映异构体(2R *，3S * ) -I (其中R3是(C1-C4)-烷基基团)。全文摘要本专利技术涉及以高非对映异构体选择性方式来制备异丝氨酸衍生物的“一锅”方法。根据本专利技术的方法包括将被保护的环氧丙酸与亚胺反应获得在-OH和-COOH基团上都被保护的异丝氨酸，将所得中间体脱保护生成异丝氨酸或异丝氨酸1-4C-烷基酯的步骤。获得作为主要异构体的纯的苏式衍生物。文档编号C07C227/32GK102906063SQ201180018661 公开日2013年1月30日 申请日期2011年4月13日 优先权日2010年4月15日专利技术者G·丰塔纳, M·L·杰尔米, F·加萨 申请人:因德纳有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·丰塔纳，M·L·杰尔米，F·加萨，
申请(专利权)人：因德纳有限公司，
类型：
国别省市：