乐伐替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及由4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】乐伐替尼的制备方法
[0001]本专利技术涉及由4
‑
氨基
‑3‑
氯
‑
苯酚和4
‑
氯
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺制备式(I)的乐伐替尼的方法。
[0002][0003]专利技术背景
[0004]式(I)的乐伐替尼首次公开于WO0232872中，其作为甲磺酸盐用于治疗对放射性碘治疗无反应的甲状腺分化癌。乐伐替尼(I)对晚期肾细胞癌也有活性。
[0005]US 7683172公开了由4
‑
氨基
‑3‑
氯
‑
苯酚和4
‑
氯
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺制备乐伐替尼(I)的方法，其包括:
[0006]1)将4
‑
氨基
‑3‑
氯
‑
苯酚(II)转化为相应的氨基甲酸苯酯衍生物(III)；
[0007][0008]2))使步骤(1)中获得的衍生物(III)与环丙胺反应，以提供式(V)的化合物；
[0009][0010]3)将步骤(2)中获得的化合物(V)与式(VI)的4
‑
氯
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺之间进行偶联反应，以得到乐伐替尼(I)；
[0011][0012]4)将乐伐替尼(I)结晶。
[0013]该方法的主要缺点在于步骤(3)，该步骤通过将1当量的4
‑
氯
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺(VI)，1.2当量的步骤(2)获得的脲衍生物(V)，2当量的碳酸铯或1.2当量的叔丁醇钠在二甲亚砜中于65
‑
70℃混合23小时来完成。反应结束后，通过结晶分离产物。在这些条件下，沉淀物被1.8％的杂质(VII)、0.5％的杂质(VIII)和1.7％的杂质(IX)污染。杂质(VIII)和(IX)描述于CN 107266363中。大量的所述杂质需要难以实行的结晶次数，对方法收率具有不利影响。因此，仍然需要克服上述缺点的用于制备乐伐替尼(I)的改进方法。
[0014][0015]专利技术描述
[0016]现已发现，上述缺点可通过在4
‑
氯
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺(VI)和式(V)中间体之间的偶联步骤中选择窄范围的反应物当量和温度来克服。
[0017]因此，本专利技术涉及制备式(I)的乐伐替尼的方法
[0018][0019]其包括：
[0020]a)在二甲亚砜(DMSO)中和在碳酸铯的存在下，在45℃至55℃的温度范围内、优选在50℃下，使1当量的4
‑
氯
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺(VI)与2当量的式(V)的化合物反应，以提供乐伐替尼(I)；
[0021][0022]b)在1:3的DMSO:二氯甲烷(DCM)中结晶化合物(I)。
[0023]步骤(a)优选在2当量作为碱的碳酸铯的存在下在二甲亚砜中在50℃下进行，优选24小时。较低的反应温度和增加的脲衍生物(V)的量使得可以减少反应过程中杂质的形成，并因此减少最终沉淀物中杂质的含量。事实上，化合物(VII)从1.8％降低到0.08％，化合物(VIII)从0.5％降低到0.15％，化合物(IX)从1.7％降低到0.11％。在1:3的DMSO:DCM中重结晶后，在该阶段的低水平杂质允许获得乐伐替尼(I)(HPLC纯度＝99.6％)和相应的甲磺酸盐(所有杂质低于0.10％)。
[0024]化合物(V)通过4
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氨基
‑3‑
氯
‑
苯酚(II)与氯甲酸苯酯反应得到氨基甲酸苯酯(III)，然后根据US 7683172中公开的以下方案使其与环丙胺(IV)反应而获得:
[0025][0026]根据优选的实施方案，US 7683172中描述的方法的前两个步骤合并在单个步骤中。具体地，首先通过与氯甲酸苯酯在2
‑
甲基四氢呋喃和饱和碳酸氢钠溶液中反应将4
‑
氨基
‑3‑
氯
‑
苯酚转化为氨基甲酸苯酯(III)。当原料被消耗了，将水相与含有化合物(III)的有机相分离。将环丙胺(IV)直接加入到有机相中，并将混合物在50℃下搅拌3小时。在反应
结束时，用酸洗涤除去过量的环丙胺(IV)。在4:1的乙酸乙酯:庚烷中最终结晶使得可以除去苯酚，并得到作为白色晶体的产物(V)，HPLC纯度≥99.7％，收率90％。
[0027]以下实施例更详细地说明本专利技术。
[0028]实施例1
‑1‑
(2
‑
氯
‑4‑
羟基苯基)
‑3‑
环丙基脲(V)
[0029]将4
‑
氨基
‑3‑
氯
‑
苯酚盐酸盐(II)(60.0g，333.3mmol，1当量)混悬于2
‑
甲基四氢呋喃(180mL，3V)中，并将混悬液在0
‑
5℃下冷却。在25分钟内逐滴添加NaHCO3(58.8g，699.9mmol，2.1当量)在水(650mL)中的溶液，并保持温度在10℃以下。在25分钟内滴加氯甲酸苯酯(57.4g，46.0mL，366.7mmol，1.1当量)在2
‑
甲基四氢呋喃(96mL)中的溶液，保持温度在10℃以下。将混合物在0
‑
5℃下搅拌10分钟。通过定量TLC(95:5DCM:MeOH；UV 254nm)监测反应，直到4
‑
氨基
‑3‑
氯
‑
苯酚小于1％。
[0030]分离各相并去除，并在30分钟内向有机相中滴加环丙胺(IV)(37.9g，46.0mL，666.6mmol，2当量)，保持温度在10℃以下。将该混合物在50℃搅拌3h。通过定量TLC(7:3己烷:EtOAc，UV 254nm)监测反应，直到氨基甲酸苯酯中间体(III)小于0.5％。
[0031]将该反应混合液冷却至室温，在15分钟内加入1M H2SO4(200mL)。除去水相，将有机相用2
‑
甲基四氢呋喃(60mL，1V)稀释，用10％NaCl(200mL)和H2O(50mL)洗涤。在T
ext
＝50℃和P＝150毫巴将有机相浓缩至120mL(2V)。加入乙酸乙酯(240mL，4V)，将得到的混合物浓缩至240mL(4V)。加入乙酸乙酯(120mL，2V)，将混合物浓缩至240mL(4V)。后一操作重复两次。将得到的浆液在室温下搅拌1小时，加入正庚烷(60mL，1V)。30分钟后。过滤沉淀，用4:1EtOAc:正庚烷(60mL，1V)和正庚烷(60mL，1V)洗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备式(I)的乐伐替尼的方法其包括:a)在45℃至55℃的温度下，在二甲亚砜中，在碳酸铯的存在下，使1当量的4
‑
氯
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺(VI)与2当量的式(V)化合物反应，得到乐伐替尼(I)；b)在1:3的二甲亚砜:二氯甲烷中结晶乐伐替尼(I)。2.根据权利要求1的方法，其中步骤a)在50℃进行。3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤a)在2当量碳酸铯的存在下进行。4.根据权利要求1至3中...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：因德纳有限公司，
类型：发明
国别省市：