一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法，其包括如下步骤：阿扎那韦硫酸氢盐与溶剂混合，搅拌即可；所述的溶剂为甲醇、丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂。本发明专利技术所提供的阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法重复性好、操作简便、收率高、所得产品甲醇含量符合药用要求且色谱纯度高，更适于做药剂，适合工业化生产，有着潜在的市场价值。

A preparation method of atazanavir bisulfate crystal H1

The invention discloses a method for preparing atazanavir bisulfate crystal H1, which comprises the following steps: atazanavir bisulfate and solvent mixture, stir; the solvent is mixed solvent of methanol, ethyl acetate and butanone. Atazanavir bisulfate crystal H1 provided by the invention is the preparation method with good repeatability, simple operation, high yield, the methanol content in the products meet the requirements for medicinal use and high chromatographic purity, more suitable for pharmacy, suitable for industrial production, has a potential market value.

【技术实现步骤摘要】
一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法
本专利技术属于有机化学领域，具体地涉及一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法。
技术介绍
阿扎那韦硫酸氢盐(Atazanavirsulfate)，商品名为锐艾妥(Reyataz)，是百时美施贵宝公司研发的治疗治疗HIV-1感染的药物。该药物制剂形态为胶囊剂，已于2003年在美国上市，2011年进入中国市场。阿扎那韦硫酸氢盐的中文化学名为(3S,8S,9S,12S)-3,12-双(1,1-二甲基乙基)-8-羟基-4,11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-嘧啶)苯基]甲基]-2,5,6,10,13-五氮杂十四烷二酸二甲酯硫酸氢盐，结构如下所示：现阶段报道了阿扎那韦硫酸氢盐的多种晶型：WO9936404首次公开了阿扎那韦硫酸氢盐晶型I(晶型A)和晶型II；WO2005103849公开了阿扎那韦硫酸氢盐晶型C和晶型E；WO2011027324公开了阿扎那韦硫酸氢盐晶型B、晶型P及无定型的阿扎那韦硫酸氢盐晶型。阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1和阿扎那韦硫酸氢盐的晶型A类似，同样属于无水、非溶剂化的晶型，有着潜在的临床价值和市场前景。WO2010079497公开了阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1及其制备方法：将阿扎那韦硫酸氢盐溶于甲醇中，然后向上述溶液中滴加乙酸乙酯，滴加完毕后，室温下搅拌30min，过滤得到所需产品。通过这种方法得到的产品，收率较低，同时，甲醇含量也远超药典要求。因此，无法进行工业化生产。因此，本领域迫切需要开发出一条简便、高效、适合工业化生产的阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是为了克服现有的阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法存在收率低、甲醇含量高等缺陷，而提供了一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法。该方法重复性好、操作简便、收率高、所得晶型的甲醇含量符合药用要求且色谱纯度高，更适于做药剂，适合工业化生产。本专利技术提供了一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法，其包括如下步骤：将阿扎那韦硫酸氢盐与溶剂混合，搅拌即可；所述的溶剂为甲醇、丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂。其中，所述的阿扎那韦硫酸氢盐可为本领域常规的阿扎那韦硫酸氢盐，优选除阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1以外的阿扎那韦硫酸氢盐的晶型和/或无定型晶型，更优选阿扎那韦硫酸氢盐晶型A、阿扎那韦硫酸氢盐晶型II、阿扎那韦硫酸氢盐晶型C、阿扎那韦硫酸氢盐晶型E3、阿扎那韦硫酸氢盐晶型B、阿扎那韦硫酸氢盐晶型P和阿扎那韦硫酸氢盐无定型晶型中的一种或多种，最优选阿扎那韦硫酸氢盐晶型A。所述的混合溶剂中，甲醇、丁酮和乙酸乙酯的质量比优选为1：1：5～1：1：15，更优选为1：1：8。所述的阿扎那韦硫酸氢盐的晶型可以根据本领域已知的方法来制备，优选按照专利WO2011027324、CN101565398、CN1283188制备。所述的混合的温度优选为10℃～30℃。所述的混合溶剂的用量可为本领域的常规用量，只要不影响阿扎那韦硫酸氢盐的溶解即可。优选其与阿扎那韦硫酸氢盐的的质量比为5：1～8：1，更优选为8：1。所述的搅拌的温度可为本领域的常规温度，优选为10～30℃，更优选为20～25℃。所述的搅拌的时间可为本领域的常规搅拌时间，优选为11～13h，例如12h。所述的制备方法还可进一步包括后处理，所述的后处理可为本领域的常规后处理，优选过滤，用丁酮洗涤产品。所述的丁酮的用量可为本领域进行此类操作的常规用量。所述的后处理还可进一步包括对所述的产品干燥，所述的干燥可为本领域的常规干燥，优选为真空干燥，所述的真空干燥的温度可为本领域的常规温度，优选为50～55℃。本专利技术还提供了一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1组合物，其包含阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1和甲醇，其中甲醇含量小于0.16％，例如：0.09％～0.16％。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术中甲醇的含量是指质量分数。在本专利技术中的阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1组合物，甲醇的含量不为零。本专利技术的积极进步效果在于：该制备方法重复性好、操作简便、收率高、所得产品甲醇含量符合药用要求且色谱纯度高，更适于做药剂，适合工业化生产，有着潜在的市场价值。附图说明图1为实施例1制得的阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的XRPD图。图2为专利WO2010079497公开的阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的XRPD图。图3为实施例及对比例1制得的阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的DSC图。图4为专利WO2010079497公开的阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的DSC图。图5为对比例2-4制得的阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的XRPD图。图6为对比例5制得的阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的XRPD图。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本专利技术实施例中对比例1所使用的制备方法为专利WO2010079497公开的阿扎那韦晶型H1的制备方法。本专利技术附图中图2和图4为引用专利WO2010079497公开的阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的XRPD和DSC图。本专利技术所涉及的粉末X-衍射测试仪器型号为：德国BrukerD8advance；测试条件：Voltage,Current为40Kv,40mA，Stand-EndPosition为0-40°2θ，Increment为0.02°2θ，Timeperstep为0.5s，检测环境：26℃，湿度44％RH。本专利技术所涉及的差示扫描量热仪型号为：TAQ200；测试方法：Equlibrateat20℃，Rampat10.0℃/minto250.0℃，N2流为40mL/min，铝盘，加盖。检测环境：25℃，湿度55％RH。本专利技术的甲醇检测方法：HPLC色谱柱DB-624，30m×0.53mm×3.0μm；检测器FID；载气N2；柱流速2.0mL/min；氢气30mL/min；空气300mL/min；进样口温度200℃；检测器温度250℃；分流比5:1；进样量1mL；GC循环时间42min；柱温35℃保持15min，以5℃/min升至60℃保持5min，再以30℃/min升至220℃保持5min。实施例1：阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型A中加入30g甲醇、450g乙酸乙酯和30g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率96.5％，HPLC纯度：98.86％，甲醇含量：0.13％。XRPD见图1，DSC见图3。实施例2：阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型A中加入50g甲醇、500g乙酸乙酯和50g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用3.0g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率95.3％，HPLC纯度：99.13％，甲醇含量：0.15％。XRPD同图1一致，DSC同图3一致。实施例3：阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型A中加入80g甲醇、640g乙酸乙酯和80g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：将阿扎那韦硫酸氢盐与溶剂混合，搅拌即可；所述的溶剂为甲醇、丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂。

【技术特征摘要】
1.一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：将阿扎那韦硫酸氢盐与溶剂混合，搅拌即可；所述的溶剂为甲醇、丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的阿扎那韦硫酸氢盐为除阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1以外的阿扎那韦硫酸氢盐的晶型和/或无定型晶型。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的阿扎那韦硫酸氢盐的晶型为阿扎那韦硫酸氢盐晶型A、阿扎那韦硫酸氢盐晶型II、阿扎那韦硫酸氢盐晶型C、阿扎那韦硫酸氢盐晶型E3、阿扎那韦硫酸氢盐晶型B、阿扎那韦硫酸氢盐晶型P和阿扎那韦硫酸氢盐无定型晶型中的一种或多种，较佳地为阿扎那韦硫酸氢盐晶型A。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡明君，魏彦君，刘金飞，李玉源，徐兴华，罗宾，尹超，邢艳平，
申请(专利权)人：山东威智医药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37