一种阿扎那韦制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体涉及一种阿扎那韦制备方法，所述阿扎那韦制备方法以羰基二咪唑为催化剂，大大降低了催化成本，反应条件温和，在室温下即可反应，降低能耗，能够适应工业化生产；结合本发明专利技术确定的原料和催化剂的摩尔比，反应转化率高，产品得率高；通过使用无水乙醇和水的混合溶剂对阿扎那韦粗品重结晶，联用脱色剂，最后得到的产品纯度达到99.5％及以上，纯化方法简单低刺激，整体得率在82％以上，适用于工业化生产。

A method for preparing atazanavir

The present invention relates to the technical field of pharmaceutical synthesis, particularly relates to a method for preparing atazanavir, the atazanavir preparation method with two carbonyl imidazole as catalyst, greatly reduces the cost of catalyst, mild reaction conditions, the reaction can be done at room temperature, reduce energy consumption, to adapt to industrial production; combined with the molar ratio of raw materials and catalyst of the invention is determined the high conversion rate, high product yield; of atazanavir crude crystallization by using the mixed solvent of ethanol and water, combined with bleaching agent, finally obtained the purity of the product can reach 99.5% and the purification method is simple, low stimulation, the overall yield was above 82%, which is suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种阿扎那韦制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种阿扎那韦制备方法。
技术介绍
阿扎那韦的分子式为C38H52N6O7，分子量为704.87，化学名称是3,12-双(1,1-二甲基乙基)-8-羟基-4,11-二氧-9-(苯基甲基)6-[(4-(2-吡啶基)苯基)甲基)二甲基酯，是由美国百时美-施贵宝公司研制的一种新型HIV-1蛋白酶抑制剂，其结构式如下：阿扎那韦硫酸盐于2003年6月20日和2004年3月2日分别在美国和欧洲上市，商品名为锐艾妥(Reyataz)。N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷是阿扎那韦的两个主要片段。路线1(专利US5849911)以N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸(2)和1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(3)为原料、N,N-二甲基甲酰胺为溶剂、O-(1,2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-N,N,N'N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)为催化剂，反应合成阿扎那韦(1)，但是该方法使用的催化剂TPTU价格昂贵，且在后续的纯化过程中不易去除，容易残留在阿扎那韦(1)中。路线2(organicprocessResearchDevelopement，2002，6，323-328)仍然以N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸(2)和1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(3)为原料，改用二氯甲烷为溶剂，EDCI、HOBt和DIPEA为催化剂合成阿扎那韦，该方法中催化剂成本降低，但是HOBt属于易燃易爆类试剂，不适合工业化生产操作。路线3(专利CN102911113A)以3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)为催化剂，催化N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸(2)和1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(3)合成阿扎那韦(1)，使用该方法制备阿扎那韦，转化率低，副产物多且不易分离。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种阿扎那韦制备方法，以羰基二咪唑(CDI)为催化剂，大大降低了合成阿扎那韦的成本，经济环保，得率高，采用简单易操作的纯化方法，产品纯度高。为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种阿扎那韦制备方法，包括以下步骤：(1)缩合反应：将N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和催化剂溶于有机溶剂得混合体系，向混合体系中加入1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷，反应6-8h，加入大量水，过滤，得阿扎那韦粗品；(2)纯化方法：将步骤(1)制得的阿扎那韦粗品溶于无水乙醇和水的混合溶液，加热至60℃，加入脱色剂搅拌脱色，保温20min后冷却至20-30℃，搅拌5h后过滤，干燥滤饼，得阿扎那韦。进一步的，所述有机试剂与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的比例(ml:1g)范围为10-30。进一步的，所述有机试剂为N,N-二甲基甲酰胺。进一步的，所述催化剂与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的摩尔比为1.2-1.5:1.0，所述N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸与1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的摩尔比为1.0:0.5-0.4。进一步的，所述催化剂为羰基二咪唑。进一步的，所述步骤(1)的反应温度范围为20-50℃。进一步的，所述无水乙醇和水的体积比是1:1。进一步的，所述脱色剂选自活性炭、酸性白土或硅藻土，优选为活性炭。由于采用上述的技术方案，本专利技术的有益如下：本专利技术以羰基二咪唑(CDI)为催化剂，大大降低了合成阿扎那韦的成本，与现有技术中的催化剂相比，羰基二咪唑(CDI)价格最低；同时，使用羰基二咪唑(CDI)作为催化剂，反应条件温和，在室温下即可反应，降低能耗，能够适应工业化生产；结合本专利技术确定的原料和催化剂的摩尔比，反应转化率高，产品得率高。纯化方法简单易操作、刺激性小，以水和无水乙醇的混合溶剂配合脱色剂对阿扎那韦粗品进行重结晶，得到的产品纯度达到99.5％及以上，整体得率在82％以上。附图说明图1是本专利技术的反应流程示意图；图2是本专利技术阿扎那韦的HPLC谱图；其中，图2中的主峰为目标产品阿扎那韦，目标产品阿扎那韦的纯度为99.803％。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1：一种阿扎那韦制备方法，包括以下步骤：(1)在20℃下，将N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸18.9g(100mmol)和羰基二咪唑19.5g(120mmol)加入500mlN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应3h，然后加入14.5g(40mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷，继续反应6-8h，反应结束后，向反应液中加入1000ml水，大量固体析出，过滤，留滤饼，得阿扎那韦粗品；(2)将阿扎那韦粗品加入到100ml水和100ml无水乙醇的混合溶液中，加热至60℃使阿扎那韦粗品溶解，加入0.5g活性炭，搅拌脱色20min，过滤除去脱色剂，滤液自然冷却至20-30℃，搅拌5h，静置，大量固体析出，过滤，50℃下真空下干燥滤饼，得23.2g目标产物阿扎那韦，收率为82.5％，纯度为99.7％(HPLC面积归一化法)。实施例2：一种阿扎那韦制备方法，包括以下步骤：(1)在20℃下，将N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸18.9g(100mmol)和羰基二咪唑21.9g(135mmol)加入500mlN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应3h，然后加入16.3g(45mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷，继续反应6-8h，反应结束后，向反应液中加入1000ml水，大量固体析出，过滤，留滤饼，得阿扎那韦粗品；(2)将阿扎那韦粗品加入到100ml水和100ml无水乙醇的混合溶液中，加热至60℃使阿扎那韦粗品溶解，加入0.5g活性炭，搅拌脱色20min，过滤除去脱色剂，滤液自然冷却至20-30℃，搅拌5h，静置，大量固体析出，过滤，50℃下真空下干燥滤饼，得24.7g目标产物阿扎那韦，收率为84.4％，纯度为99.5％(HPLC面积归一化法)。实施例3：一种阿扎那韦制备方法，包括以下步骤：(1)在20℃下，将N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸18.9g(100mmol)和羰基二咪唑24.3g(150mmol)加入500mlN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应3h，然后加入18.1g(50mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷，继续反应6-8h，反应结束后，向反应液中加入1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿扎那韦制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)缩合反应：将N‑甲氧羰基‑L‑叔亮氨酸和催化剂溶于有机溶剂得混合体系，向混合体系中加入1‑[4‑(吡啶‑2‑基)‑苯基]‑4(S)‑羟基‑5(S)‑2,5‑二氨基‑6‑苯基‑2‑氮杂己烷，反应6‑8h，加入大量水，过滤，得阿扎那韦粗品；(2)纯化方法：将步骤(1)制得的阿扎那韦粗品溶于无水乙醇和水的混合溶液，加热至60℃，加入脱色剂搅拌脱色，保温20min后冷却至20‑30℃，搅拌5h后过滤，干燥滤饼，得阿扎那韦。

【技术特征摘要】
1.一种阿扎那韦制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)缩合反应：将N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和催化剂溶于有机溶剂得混合体系，向混合体系中加入1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷，反应6-8h，加入大量水，过滤，得阿扎那韦粗品；(2)纯化方法：将步骤(1)制得的阿扎那韦粗品溶于无水乙醇和水的混合溶液，加热至60℃，加入脱色剂搅拌脱色，保温20min后冷却至20-30℃，搅拌5h后过滤，干燥滤饼，得阿扎那韦。2.如权利要求1所述的阿扎那韦制备方法，其特征在于，所述有机试剂与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的比例(ml:1g)范围为10-30。3.如权利要求1或2所述的阿扎那韦制备方法，其特征在于，所述有机试剂为N...

【专利技术属性】
技术研发人员：王秀军，刘强，杜姗姗，徐嘉，李金钰，
申请(专利权)人：连云港杰瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32