制备艾氟康唑的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备艾氟康唑的方法，该方法包括在存在碘化物或其水合物时，在反应溶剂和碱中，使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式1所示化合物。利用该方法能够有效制备艾氟康唑，并且该方法步骤少，合成工艺简洁，反应条件温和，同时可以避免过量使用昂贵的胺，同时产品收率、纯度高，副产物极少，生产成本低，生产过程中对反应釜的腐蚀损伤小，工业三废容易处理，安全环保，有利于艾氟康唑的工业化大生产。

Process for the preparation of fluconazole

The invention provides a preparation method of AI fluconazole, the method includes in the presence of iodide or hydrate thereof, in a reaction solvent and alkali in the formula 2 and compound 3 compound contact, in order to obtain the compound formula 1. Using this method can effectively prepare moxa fluconazole, and the method of synthesis is simple, less steps, mild reaction conditions, and can avoid excessive use of expensive amine, and the yield, high purity, less byproducts, low production cost, small corrosion damage on the reactor in the production process, easy processing, industrial waste safety and environmental protection, is conducive to the industrialization of AI fluconazole.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成领域，具体而言，本专利技术涉及制备艾氟康唑的方法。
技术介绍
首个外用三唑类抗真菌药艾氟康唑(Efinaconazole，式1所示化合物)被开发用于局部远端侧位甲下甲真菌(DLSO)的治疗。DLSO是一种最为常见的甲真菌病，致病菌先侵入远端甲下甲床，甲床下角质增生、增厚，甲板可变为白色、棕色至灰褐色，表面凹凸不平，失去光泽，甲板缺失、松脆。研究发现艾氟康唑对人和动物的真菌疾病均有效。氨基醇的制备通常采用胺对环氧化物的开环加成反应，一般来说胺都是以盐的形式存在，才能方便贮存、运输和投料，通常相应的盐为氢溴酸盐、氢碘酸盐和氢氯酸盐(本说明书中称之为盐酸盐)。由于氢溴酸和氢碘酸活性较高，在制备相应盐的同时容易产生较多的杂质，会影响最终产品的质量和收率。所以若是能够使用活性较弱的盐酸来制备胺的盐酸盐，必将大大提高产品的质量，同时也能减少成本。然而现有技术中，我们发现当使用胺的盐酸盐时，需要用到大量过量的胺(本申请提到的胺即为式3所示化合物的游离碱)，且反应时间长。因此采用胺的盐酸盐为原料时，其生产方法的弊端是：所得产品的副产物多，且需要对过量的胺进行回收，增加了操作工序，消耗人力物力成本；从经济的角度，由于胺价格昂贵，使得此制备方法成本很高。因此，目前制备式1所示化合物的方法，仍有待改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种制备艾氟康唑的方法，该方法步骤少，合成工艺简洁，反应条件温和，并且可以避免过量使用昂贵的胺，同时产品收率、纯度高，副产物极少，生成成本低，生产过程中对反应釜的腐蚀损伤小，工业三废容易处理，安全环保，有利于艾氟康唑的工业化大生产。在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种制备艾氟康唑的方法。根据本专利技术的实施例，该方法包括：在存在碘化物或其水合物时，在反应溶剂和碱中，使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式1所示化合物，根据本专利技术的实施例的制备艾氟康唑的方法通过采用4-亚甲基哌啶盐酸盐(式3所示化合物)与(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷(式2所示化合物)进行开环加成反应，并且本专利技术通过添加碘化物能够使4-亚甲基哌啶盐酸盐与(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的开环加成反应速度得到大大的提高，从而可以在不使用大量过量的4-亚甲基哌啶盐酸盐以及温和的条件下以高效的速率制备出式1的化合物，同时本专利技术采用的起始原料廉价易得(式2和式3所示化合物均为市售可得的)，步骤少，合成工艺简洁，反应条件温和，并且避免过量使用昂贵的胺，另外，采用本专利技术实施例的方法所得产品收率、纯度高，副产物极少，生成成本低，生产过程中对反应釜的腐蚀损伤小，工业三废容易处理，安全环保，有利于艾氟康唑的工业化大生产。在本专利技术的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。根据本专利技术的实施例，所述碘化物为选自碘化钾、碘化钠、碘化锂、碘化钙和碘化锶中的至少一种，优选为碘化钾或者碘化钠。专利技术人惊奇的发现，通过采用这些碘化物或其水合物时，能够显著的提高制备艾氟康唑的反应效率，同时减少杂质的生成。根据本专利技术的实施例，所述反应溶剂为选自乙腈、乙醇、环戊基甲醚、异丙醇和正丁醇中的至少一种，优选为乙腈。专利技术人发现，通过采用这些溶剂都能够制备出艾氟康唑，但是专利技术人通过大量实验意外发现采用乙腈作为溶剂时，产品的质量和收率都较高，所以优选乙腈作为反应溶剂。根据本专利技术的实施例，所述碱为选自氢氧化锂、氢氧化锂单水合物、氢氧化钠、氢氧化钙以及氢氧化锶中的至少一种，优选为氢氧化锂或者氢氧化锂单水合物。专利技术人发现，通过采用这些碱都能够制备出艾氟康唑，但是采用氢氧化锂和氢氧化锂单水合物的反应效果较好，产品的质量和收率都较高，所以优选氢氧化锂和氢氧化锂单水合物作为碱。根据本专利技术的实施例，所述式3所示化合物与式2所示化合物的摩尔比为1：(1.1～5)，优选为1：(1.2～2.5)。专利技术人发现，若加入式3所示化合物较少，使得艾氟康唑的生成效率很低，而若式3所示化合物的量过高时，会造成成本提高，副产物增加等缺陷，因此专利技术人经过大量筛选工作意外地发现，所述式3所示化合物与式2所示化合物的摩尔比为1：(1.1～5)，优选为1：(1.2～2.5)时，可以保证在经济的条件下，高效制备得到艾氟康唑。根据本专利技术的实施例，所述式2所示化合物与所述乙腈的重量比为1：(1～8)，优选为1：(3～5)。专利技术人发现，若乙腈过少不利于反应时的流动性，而乙腈加入量过多会导致产品损失较大，并且专利技术人经过大量筛选工作发现，所述式2所示化合物与所述乙腈的重量比为1：(1～8)，优选为1：(3～5)时，可以保证在经济的条件下，高效制备得到艾氟康唑。根据本专利技术的实施例，所述式2所示化合物与所述碘化物的摩尔比为1：(0.1～10)，优选为1：(0.1～3)。专利技术人发现，加入碘化物，可以提高艾氟康唑的反应效率，但当碘化物的量过高时，会造成成本提高，副产物增加等缺陷，并且专利技术人经过大量筛选工作意外地发现，所述式2所示化合物与所述碘化物的摩尔比为1：(0.1～10)，优选为1：(0.1～3)时，可以保证在经济的条件下，高效制备得到艾氟康唑。根据本专利技术的具体实施例，式2所示化合物与式3所示化合物接触温度并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本专利技术的具体实施例，式2所示化合物与式3所示化合物接触可以在0℃～100℃下进行。根据本专利技术的实施例，式2所示化合物与式3所示化合物接触时间并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本专利技术的具体实施例，式2所示化合物与式3所示化合物接触时间可以为7～15小时。具体时间可根据反应温度、使用的溶剂量等不同来进行调节。根据本专利技术的具体实施例，反应压力不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，优选为常压。根据本专利技术的实施例，所述制备艾氟康唑的方法进一步包括：在所述式2所示化合物与所述式3所示化合物接触反应之后，加入乙醇和水进行结晶。具体的，在所得反应溶液中加入乙醇和水，并伴随着搅拌，然后过滤、减压干燥，得到纯度较高的白色固体(艾氟康唑)。根据本专利技术实施例的制备艾氟康唑(式1所示化合物)的方法可以实现下列优点至少之一：1、根据本专利技术实施例的制备式1所示化合物的方法可以以高效的速率制备得到式1所示化合物；2、根据本专利技术实施例的制备式1所示化合物的方法的合成工艺简洁，起始原料廉价易得，可以直接在一个反应容器中进行操作，步骤少，极大简化了工艺操作，反应条件温和，易于控制，提高生产效率，并且避免使用大量过量使用昂贵的胺，成本低，有利于工业化大批量生产；3、根据本专利技术实施例的制备式1所示化合物的方法所得产品收率、纯度高，副产物极少，工业三废容易处理，安全本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包括：在存在碘化物或其水合物时，在反应溶剂和碱中，使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式1所示化合物，

【技术特征摘要】
1.一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包括：在存在碘化物或其水合物时，在反应溶剂和碱中，使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式1所示化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碘化物为选自碘化钾、碘化钠、碘化锂、碘化钙和碘化锶中的至少一种，优选为碘化钾或者碘化钠。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为选自乙腈、乙醇、环戊基甲醚、异丙醇和正丁醇中的至少一种，优选为乙腈。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱为选自氢氧化锂、氢氧化锂单水合物、氢氧化钠、氢氧化钙和氢氧化锶中的至少一种，优选为氢氧化锂或者氢氧化锂单水合物。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡名龙，王大鹏，付美玲，钱丽娜，崔健，
申请(专利权)人：中美华世通生物医药科技武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42