氧化还原指示剂制造技术

本发明专利技术涉及作为吩嗪‑、菲啶‑、菲咯啉‑、喹啉‑、喹喔啉‑、吖啶‑、异喹啉‑、吡嗪‑或吡啶衍生物的包含共轭π‑体系和π‑受体基团的化合物或其盐或溶剂合物，并涉及其用途。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术化合物的化学基质和测试元件。本发明专利技术还涉及测定测试样品中被分析物的量的方法，其包括使所述测试样品与本发明专利技术的化合物、化学基质或测试元件接触并估算在所述测试样品存在下由所述化合物、所述化学基质中包含的化合物、所述测试元件中包含的化合物释放或消耗的氧化还原当量物的量，由此测定所述测试样品中被分析物的量。此外，本发明专利技术涉及系统，其包括根据本发明专利技术的测试元件和包括传感器的装置，所述传感器用于测量释放或消耗的氧化还原当量物的量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及作为吩嗪-、菲啶-、菲咯啉-、喹啉-、喹喔啉-、吖啶-、异喹啉-、吡嗪-或吡啶衍生物的包含共轭π-体系和π-受体基团的化合物或其盐或溶剂合物，并涉及其用途。本专利技术还涉及包含本专利技术化合物的化学基质和测试元件。本专利技术还涉及测定测试样品中的被分析物的量的方法，其包括使所述测试样品与本专利技术的化合物、化学基质或测试元件接触并估算在所述测试样品存在下由所述化合物、所述化学基质中包含的化合物、所述测试元件中包含的化合物释放或消耗的氧化还原当量物（redoxequivalents）的量，由此测定所述测试样品中的被分析物的量。此外，本专利技术涉及包括根据本专利技术的测试元件和包括用于测量释放或消耗的氧化还原当量物的量的传感器的装置的系统。现有技术在医学诊断领域中，在许多情况下，必须检测体液，例如血液、组织液、尿液、唾液或其它类型体液样品中的一种或多种被分析物。待检测的被分析物的实例是葡萄糖、甘油三酯、乳酸、胆甾醇或通常存在于这些体液中的其它类型被分析物。如果需要，根据被分析物的浓度和/或存在，可以选择适当的治疗。被分析物检测和测量的现代方法通常依赖于被分析物特异性酶以对方法赋予特异性。通常，使用氧化还原酶，其将氧化还原当量物转移至其底物（底物的还原），或更通常从底物取出氧化还原当量物（底物的氧化）。大多数氧化还原酶需要存在氧化还原辅因子，例如PQQ、NAD或FAD或其还原形式PQQH2、NADH或FADH，由酶从其或至其初始转移氧化还原当量物。然后可以将从被分析物取出的氧化还原当量物直接或间接转移至氧化还原指示剂或电极。通常，技术人员已知的装置和方法使用包含一种或多种测试化学品的测试元件，所述测试化学品在待检测被分析物存在下，能够进行一个或多个可检测检测反应，例如光学或电化学可检测检测反应。关于这些测试化学品和其相关方法，可以参考例如J.Hoenes等(TheTechnologyBehindGlucoseMeters:TestStrips,DiabetesTechnology&Therapeutics,第10卷,增刊1,2008,S-10至S-26，US2009/0246808Al和Habermüller等(2000),FreseniusJAnalChem366:560)。对于葡萄糖的电化学检测，提供了一篇综述，例如Heller&Feldman(2008),Chem.Rev.108:2482。氧化还原指示剂是当经历氧化还原反应时改变其吸收的化合物（例如在Naumann等,UllmannsEncykl.Tech.Chem.中的\IndicatorDyes\,4.Aufl.;1977,13,183-96;和Hulanicki&Glab,\RedoxIndicators:CharacteristicsandApplications\Pure&Appl.Chem.,第50卷,463-498;PergamonPressLtd.,1978中综述）。本领域已知的大部分氧化还原指示剂显示红移，即当氧化时，在吸收、反射、透射或放射光谱中将谱带位置改变至更长的波长，而仅存在几个当还原时显示红移的氧化还原指示剂的实例。当还原时显示红移的氧化还原指示剂对于被分析物的比色测定特别有用。众所周知的氧化还原指示剂是磷钼酸（PMO）。然而，该化合物的缺点在于其氧化还原态没有充分限定（Burstein,S.;Anal.Chem.;1953;25(3);422-424;RodriguesdaRocha,D.;ResearchJournalofChemistryandEnvironment;2007;11;102-103）。此外，PMO的还原形式还仅具有低消光系数并且PMO不直接由还原辅酶还原，因此必须使用介体。替代的发色氧化还原指示剂在EP0831327中有述。其中所述化合物的缺点在于这些化合物的还原形式的非常低的消光系数。此外，四唑鎓盐用作氧化还原指示剂（参见例如EP0574769），但这些化合物不是很稳定并且还需要使用介体如吩嗪硫酸二甲酯以在脱氢酶的情况下起作用（Pacaud-Mercier,K.等;BioorganicChemistry;35(1);2007;59-67）。然而，吩嗪硫酸二甲酯容易被抗坏血酸还原，这可能引起干扰。其它提出的作为氧化还原指示剂的是：刃天青，然而其中对于许多应用，氧化和还原形式之间的色差太小；杂多酸（如PMO）（参见例如EP0431456），然而其在不适合于许多应用的波长下具有低摩尔消光和吸收最大值。在WO00/31543A1中，公开了吖啶酯，其可以被NADH还原以形成二氢化吖啶衍生物，相比于吖啶，由于二氢化吖啶不能被诱导发生所公开的过氧化氢诱导的化学发光反应，所以发现化学发光信号与NADH浓度成反比。此外，产生的信号是化学发光，其需要特定检测设备并且难以测量降低的化学发光信号。此外，US5,498,542A公开了吩噁嗪和吩噻嗪在葡萄糖的电化学测定中作为介体。公开的化合物包含醌型体系，其中已知π-电子体系在还原时缩短；因此US5,498,542A的化合物在还原时经历难以测量的蓝移。因此，在本
需要提供氧化还原指示剂，特别是避免上述问题的氧化还原指示剂。待解决的问题因此本专利技术的目标是提供符合上述需要，至少部分避免现有技术的缺点的化合物、工具和方法。专利技术概述该问题通过以下解决：包含如本文公开的结构的化合物或其盐或溶剂合物，包含上述化合物或其盐或溶剂合物的化学基质，包含上述化合物或其盐或溶剂合物的测试元件和如本文公开的用于测定被分析物的量的方法。可以单独形式或任何随意组合实现的其它实施方案列在从属权利要求中并描述在本说明书中。因此，本专利技术涉及三环化合物或其盐或溶剂合物，所述三环化合物具有式（I）的一般结构，包含共价键合至π-受体基团的三环杂环基团其中X是-CH-或-N-，R1、R2、R3、R4独立地选自氢、烷基，在一个实施方案中是低级烷基；未取代或取代的芳基，在一个实施方案中是ArR9或苯基；卤素、硝基、磺酸酯基、-CN、-COOH、-OR9、-SR9、-SSR9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、NHC(O)R9、C(O)NH2；R9选自烷基，在一个实施方案中是低级烷基；或未取代或取代的芳基，在一个实施方案中是苯基；和/或其中Ra和Ra+1（a=1、2或3）一起形成桥以形成5至6元环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基环，在一个实施方案中形成-CH=CH-CH=CH-桥；在一个实施方案中，所述杂环烷基或杂芳基环包含至少一个选自O、N或S的杂原子；在一个其它实施方案中，所述杂环烷基或杂芳基环仅包含一个选自O、N或S的杂原子。R5和R6独立地选自有机侧链，在一个实施方案中是甲基，在一个其它实施方案中是乙基，在一个其它实施方案中是苯基，n是0至5的整数，在一个实施方案中是0、1或2，m是选自0和1的整数，R7是H或有机侧链，R8是有机侧链，或其中R8和R7一起形成桥以形成5至6元任选取代的杂环烷基或杂芳基环。如下文使用的，术语“具有”“包含”或“包括”或其任何随意语法变体以非排他形式使用。因此，这些术语可以表示除了由这些术语引入的特征外，没有其它特征存在于本文描述本文档来自技高网...

【技术保护点】
三环化合物或其盐或溶剂合物，所述三环化合物包含共价键合至π‑受体基团的三环杂环基团，具有式（I）的一般结构其中X是‑CH‑或‑N‑，R1、R2、R3、R4独立地选自氢、烷基，在一个实施方案中是低级烷基；未取代或取代的芳基，在一个实施方案中是ArR9或苯基；卤素、硝基、磺酸酯基、‑CN、‑COOH、‑OR9、‑SR9、‑SSR9、‑C(O)OR9、‑C(O)NHR9、NHC(O)R9、C(O)NH2；其中R9选自烷基，在一个实施方案中是低级烷基；或未取代或取代的芳基，在一个实施方案中是苯基；和/或其中Ra和Ra+1（a=1、2或3）一起形成桥以形成5至6元环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基环，R5和R6独立地选自有机侧链，在一个实施方案中是甲基，在一个其它实施方案中是乙基，在一个其它实施方案中是苯基，n是0至5的整数，在一个实施方案中是0、1或2，m是选自0和1的整数，R7是H或有机侧链，R8是有机侧链，或其中R8和R7一起形成桥以形成任选取代的5至6元杂环烷基或杂芳基环。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.22 EP 14181964.91.三环化合物或其盐或溶剂合物，所述三环化合物包含共价键合至π-受体基团的三环杂环基团，具有式（I）的一般结构其中X是-CH-或-N-，R1、R2、R3、R4独立地选自氢、烷基，在一个实施方案中是低级烷基；未取代或取代的芳基，在一个实施方案中是ArR9或苯基；卤素、硝基、磺酸酯基、-CN、-COOH、-OR9、-SR9、-SSR9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、NHC(O)R9、C(O)NH2；其中R9选自烷基，在一个实施方案中是低级烷基；或未取代或取代的芳基，在一个实施方案中是苯基；和/或其中Ra和Ra+1（a=1、2或3）一起形成桥以形成5至6元环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基环，R5和R6独立地选自有机侧链，在一个实施方案中是甲基，在一个其它实施方案中是乙基，在一个其它实施方案中是苯基，n是0至5的整数，在一个实施方案中是0、1或2，m是选自0和1的整数，R7是H或有机侧链，R8是有机侧链，或其中R8和R7一起形成桥以形成任选取代的5至6元杂环烷基或杂芳基环。2.权利要求1的三环化合物或其盐或溶剂合物，其中(i)X是-N-并且其中π-体系共价键合至如式（I）中所示的杂芳族体系的C1、C2、C3或C4，或(ii)X是-CH-并且其中π-体系共价键合至如式（I）中所示的杂芳族体系的C2或C4。3.权利要求1或2的三环化合物或其盐或溶剂合物，(i)X是-N-并且其中π-体系共价键合至如式（I）中所示的杂芳族体系的C1，或(ii)X是-CH-并且其中π-体系共价键合至如式（I）中所示的杂芳族体系的C2。4.权利要求1至3中任一项的三环化合物或其盐或溶剂合物，其中所述π-受体基团选自(i)包含式（II）的结构的侧链其中Y是-N(Me)-、-S-、-Se-、-O-或-C(Me)2-，(ii)包含式（III）的结构的侧链(iii)包含式（IV）的结构的侧链和(iv)包含式（V）的结构的侧链其中在式（II）至（V）的各式中，R10是烷基或环烷基，在一个实施方案中是甲基。5.权利要求1至4中任一项的三环化合物或其盐或溶剂合物，其中所述化合物或其盐或溶剂合物是在还原时经历红移的化合物。6.权利要求1至5中任一项的三环化合物或其盐或溶剂合物，其中在所述化合物或其盐或溶剂合物中，所述π-受体基团不被还原的辅酶NADH、FADH或PQQH还原。7.包含氧化还原辅因子和化合物或其盐或溶剂合物的化学基质，所述化合物包含共价键合至π-受体基团（Acc）的杂环基团（Het），具有式（VI）的一般结构其中Het包含选自式VII至XV的结构：其中R11是有机侧链，在一个实施方案中是甲基，在一个其它实施方案中是乙基，在一个...

【专利技术属性】
技术研发人员：P格鲍尔，D海因德尔，C霍恩，M福明，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH