本发明专利技术涉及替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法。所述方法主要通过樟脑锍叶立德I与丙烯腈的环丙烷化反应，立体选择性合成(1R,2R)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙基腈II，再经水解和holfman降解反应得到目标产物IV。该方法具有起始物料廉价，产率高、立体选择性好、对映选择性高、生产成本低等特点，在工业化生产中具有十分重要的意义。
【技术实现步骤摘要】
,2s)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法【专利摘要】本专利技术涉及替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法。所述方法主要通过樟脑锍叶立德I与丙烯腈的环丙烷化反应，立体选择性合成(1R,2R)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙基腈II，再经水解和holfman降解反应得到目标产物IV。该方法具有起始物料廉价，产率高、立体选择性好、对映选择性高、生产成本低等特点，在工业化生产中具有十分重要的意义。【专利说明】替卡格雷重要中间体（1R，2S)-2- (3,4-二氟代苯基）环丙 胺的制备方法
本专利技术属于有机合成和化学医药制备
，涉及一种（lR，2S)-2-(3,4-二 氟代苯基）环丙胺的制备方法，具体是一种用于制备抗凝血药物替卡格雷的重要中间体 (IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）环丙胺的制备方法。 技术背景 替卡格雷（Ticagrelor)是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药，是 第一个可逆结合的、直接起效的、口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂。如式 IV所示的（lR，2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺是合成抗凝血药物替卡格雷的重要中间 体，其合成方法研究一直都非常活跃，已有许多文献和专利报道。目前为止，已有文献报道 (IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）环丙胺的合成工艺路线主要有以下两种： 第一种：以L-薄荷醇或L-(10, 2)-樟脑磺内酰胺（Oppolzer' S sultam)或 (4R)-4-苯基-2-噁唑烷酮（Evans试剂）分别为手性辅助试剂的不对称合成路线。 【权利要求】1. 替卡格雷重要中间体（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）环丙胺的制备方法，其特征在 于该方法包括以下步骤： 步骤（1)、将式I所示的樟脑锍叶立德与丙烯腈溶于环丙烷化溶剂中，在叔丁 醇钾的作用下，-78 °C?-KTC下进行立体选择性环丙烷化反应，即得式II所示的 (IR, 2R)-2-(3, 4-二氟苯基）环丙基腈化合物，反应式如下所示：所述的环丙烷化溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃； 所述的樟脑锍叶立德、丙烯腈、叔丁醇钾的摩尔比为1?I. 2:1:3.O; 步骤（2)、将步骤⑴得到的式II所示（IR, 2R)-2-(3, 4-二氟苯基）环丙基腈化合物 与过氧化物溶于溶剂体系中，在K2CO3的作用下，在20?30°C下进行水解反应，即得式III 所示的（lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）环丙基甲酰胺，反应式如下所示：所述的过氧化物为H2O2或过碳酰胺； 所述的溶剂体系为DMSCVH2O溶剂体系或丙酮/水溶剂体系，其中DMSCVH2O溶剂体系为DMSO与H2O按照体积比为1:1混合而成，丙酮/水溶剂体系为丙酮与水按照体积比为1:1 混合而成； 所述的（lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）环丙基腈化合物、过氧化物、K2CO3的摩尔比为1:1 ?4. 0:1 ?2. 0; 步骤（3)、将步骤⑵得到的式III所示（lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）环丙基甲酰 胺，在次卤酸钠溶液的作用下，在20°C?60°C下进行Hofmann降解反应，即得式IV所示的 (IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）环丙胺，反应式如下所示：所述的次卤酸钠溶液为次氯酸钠溶液或次溴酸钠溶液； 所述的（lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）环丙基甲酰胺、次卤酸钠溶液中次卤酸钠的摩尔 比为1:1?2. 5。2. 如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）环丙胺的 制备方法，其特征在于步骤（1)所述的环丙烷化溶剂为四氢呋喃。3. 如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）环丙胺的 制备方法，其特征在于步骤（1)环丙烷化反应中反应温度为-50?-KTC。4. 如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）环丙胺的 制备方法，其特征在于步骤（1)环丙烷化反应的反应时间为12?24h。5. 如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）环丙胺的 制备方法，其特征在于步骤（2)所述的过氧化物为H2O2 ;所述的溶剂体系为为DMSCVH2O溶剂 体系。6. 如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）环丙胺的 制备方法，其特征在于步骤（2)水解反应的反应温度为20?25°C。7. 如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）环丙胺的 制备方法，其特征在于步骤（2)水解反应的反应时间为2?3h。8. 如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）环丙胺的 制备方法，其特征在于步骤（3)所述的次卤酸钠溶液为次氯酸钠溶液，其中次氯酸钠的质 量百分含量为12 %或26 %。9. 如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）环丙胺的 制备方法，其特征在于步骤（3)Hofmann降解反应的反应温度为30°C?60°C。10. 如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体（lR，2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺 的制备方法，其特征在于步骤（3)Hofmann降解反应的反应时间为2?4h。【文档编号】C07C209/56GK104311432SQ201410570676【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年10月23日 优先权日:2014年10月23日 【专利技术者】管月清, 周国斌 申请人:台州职业技术学院, 台州学院本文档来自技高网...
【技术保护点】
替卡格雷重要中间体(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟代苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：步骤(1)、将式I所示的樟脑锍叶立德与丙烯腈溶于环丙烷化溶剂中，在叔丁醇钾的作用下，–78℃～‑10℃下进行立体选择性环丙烷化反应，即得式II所示的(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基腈化合物，反应式如下所示：所述的环丙烷化溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃；所述的樟脑锍叶立德、丙烯腈、叔丁醇钾的摩尔比为1～1.2:1:3.0；步骤(2)、将步骤(1)得到的式II所示(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基腈化合物与过氧化物溶于溶剂体系中，在K2CO3的作用下，在20～30℃下进行水解反应,即得式III所示的(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基甲酰胺，反应式如下所示：所述的过氧化物为H2O2或过碳酰胺；所述的溶剂体系为DMSO/H2O溶剂体系或丙酮/水溶剂体系，其中DMSO/H2O溶剂体系为DMSO与H2O按照体积比为1:1混合而成，丙酮/水溶剂体系为丙酮与水按照体积比为1:1混合而成；所述的(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基腈化合物、过氧化物、K2CO3的摩尔比为1:1～4.0:1～2.0；步骤(3)、将步骤(2)得到的式III所示(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基甲酰胺，在次卤酸钠溶液的作用下，在20℃～60℃下进行Hofmann降解反应，即得式IV所示的(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟代苯基)环丙胺，反应式如下所示：所述的次卤酸钠溶液为次氯酸钠溶液或次溴酸钠溶液；所述的(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基甲酰胺、次卤酸钠溶液中次卤酸钠的摩尔比为1:1～2.5。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：管月清，周国斌，
申请(专利权)人：台州职业技术学院，台州学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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