一种胞嘧啶的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种胞嘧啶的合成方法，该方法利用氰乙酸乙酯、尿素、原甲酸三乙酯为原料，依次合成-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯、5-乙氧羰基胞嘧啶、5-羧基胞嘧啶、脱羧合成胞嘧啶，并通过细化、修正和完善各步骤工艺，使得合成方法产率高，总收率最高可以达到75.14%，最终提高综合效益，该方法操作简单，实际生产存在困难小，便于规模化应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学合成
，具体涉及一种胞嘧啶的合成方法。
技术介绍
胞嘧啶（Cytosine），为白色结晶性粉末，微溶于水和乙醇，不溶于乙醚，熔点300℃，100℃时失去结晶水，300℃时成棕色，320℃；CASNO.71-30-7，化学名称：4-氨基-2-羟基嘧啶，是生物体中参与DNA、RNA合成的重要活性原料，为构成核酸的嘧啶碱基之一。胞嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体，具有广泛应用。在农药上，首次发现的胞嘧啶核苷肽型新抗生素，它是一种高效、低毒、低残留的广谱性农用抗生素。在医药领域，胞嘧啶是一种核酸类物质，可做一种抗病毒药物，主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定，抗癌药物吉西他宾、以及5-氟胞嘧啶等。胞嘧啶以上分解其结构如下： 目前，胞嘧啶的合成方法主要包括官能团转化法和Pinner合成法，官能团转化法是研究最早的一类方法，但是由于成本高、对环境污染严重工业价值不大。目前国内生产胞嘧啶的技术主要是Pinner合成法，如申请号为200810038450.4的中国专利公开了一种利用3-乙氧基丙烯腈和3，3-二乙氧基丙烯腈的混合物和尿素利用分子筛、酸性氧化铝等为催化剂在甲醇钠的作用下，合成胞嘧啶的方法；申请号为201010578812.6的中国专利公开了一种利用3-乙氧基丙烯腈和和硫脲作用，然后在利用双氧水水解，合成胞嘧啶的方法；申请号为201010578812.6的中国专利公开了一种利用3，3-二乙氧基丙烯腈和尿素在甲苯中，在乙醇钠的作用下合成胞嘧啶的方法。 以上这些方法都要以3-乙氧基丙烯腈、3，3-二乙氧基丙烯腈或者其混合物为原料来制备胞嘧啶。3-乙氧基丙烯腈、3，3-二乙氧基丙烯腈的制备都需要一个关键中间体：3-羟基丙烯腈金属盐。而-羟基丙烯腈金属盐又需要乙腈、一氧化碳、氯乙烷、乙醇钠在高温高压下反应（US4525310）.这些合成胞嘧啶的方法都存在着合成原料困难而且操作复杂、危险性大、污染较严重的缺点。因此有必要研究条件温和、操作简易、成本低更容易工业化的胞嘧啶合成方法。 1953年有外国文献报道研究以尿素、氰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯混合物反应得3-脲基-2-氰基-2-丙烯酸乙酯，收率69％，2011年张志华等发表《3-脲基-2-氰基-2-丙烯酸乙酯的合成》一文，对此进行了改进优化，在二甲苯中以氰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和尿素合成3一脲基一2一氰基一2一丙烯酸乙酯，产物用乙酸乙酯重结晶，工艺条件为n(氰乙酸乙酯):n(原甲酸三乙酯):n(尿素)=1.0 : 1.12 : 1.1，反应时间10 h，收率73．65％。该方法虽然在一定程度上提高了产品收率，但该工艺操作复杂繁琐，原料耗用量大，收率提高率较小，成本支出却大大增加，性价比低，难以满足规模化生产的经济效益需求。 1983年曾有研究提出：在5-甲酸基胞嘧啶的喹啉溶液中加入无机铵盐，加热脱羧基得胞嘧啶，若需要，可加入铜粉或含铜化合物（例如：硫酸铜等）催化，收率约60%，但是该该方法中，具体的合成条件未见报道，合成条件的工艺成本也就难以估计，实际操作与推广仍存在很大难度，而在其后的几十年里，该方法也未引起人们的重视。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种胞嘧啶的合成方法，该合成方法简单、操作简易方便、收率高、成本低、更为环保。     本专利技术提供一种胞嘧啶的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：     ①3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯的合成：将合成3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯所需原料按摩尔比混合，加热至回流并保温2~4h，冷却至室温后析出固体，收集固体并用少量丙酮洗涤，干燥，制得3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯； ②5-乙氧羰基胞嘧啶的合成：向3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯中加入合成5-乙氧羰基胞嘧啶所需溶剂、碱和催化剂，搅拌均匀后，加热至60~100oC，并保温2~3小时，冷却至室温后析出固体，所得固体溶解于所得固体质量3~8倍的水中，加入醋酸酸化至pH=7，析出固体，收集固体并用少量丙酮洗涤，干燥，制得5-乙氧羰基胞嘧啶； ③5-羧基胞嘧啶的合成：将水、碱加入到反应釜中，搅拌均匀并加热至70~90oC，加入5-乙氧羰基胞嘧啶，保温搅拌10~30分钟，冷却至室温后加入盐酸酸化至pH=5~6析出固体，收集固体并用少量水洗涤，干燥，制得5-羧基胞嘧啶； ④脱羧合成胞嘧啶：向5-羧基胞嘧啶中加入合成胞嘧啶所需溶剂和催化剂，通入氮气，搅拌反应均匀后加热至180~200oC，并保温4~8小时，冷却至室温后，加入乙醚，溶液中析出固体，收集固体得到胞嘧啶产品。  对本专利技术3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯的合成步骤的进一步优化方案为： 所述合成3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯所需原料包括氰乙酸乙酯、尿素、原甲酸三乙酯，所述摩尔比为1.0:1.0~2.0:1.0~2.0。      对本专利技术所述5-乙氧羰基胞嘧啶的合成步骤的进一步优化方案为：      所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、四氢呋喃中的一种或几种；所述碱为钠或醇钠；     其中，当所述溶剂为乙醚和/或四氢呋喃，所述碱为醇钠；     所述催化剂为氧化钙和/或氧化镁，所述催化剂为纳米级，粒度为200纳米～1微米。     对本专利技术所述5-羧基胞嘧啶的合成步骤的进一步优化方案为： 所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。 对本专利技术所述脱羧合成胞嘧啶步骤的进一步优化方案为： 所述溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、喹啉、一缩二乙二醇中的一种或几种； 所述催化剂包括氯化铵、固体超强酸、氯化铜、氯化亚铜、硫酸铜中的一种或几种，所述固体超强酸是指固体硫酸-硫酸铝铁； 所述溶液蒸馏出乙醚后所余溶剂可以重复使用。 对本专利技术3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯的合成步骤的进一步优化方案为： 所述合成3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯所需原料包括氰乙酸乙酯、尿素、原甲酸三乙酯，所述摩尔比为1.0:1.5~2.0:1.5~2.0。 对本专利技术所述脱羧合成胞嘧啶步骤的进一步优化方案为： 所述溶剂为一缩二乙二醇； 所述催化剂含有氯化铵、固体硫酸-硫酸铝铁、氯化铜、氯化亚铜、硫酸铜。    下面结合有益效果对本专利技术做进一步说明：   （1）本专利技术通过依次制备中间体3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯、5-乙氧羰基胞嘧啶、5-羧基胞嘧啶制得胞嘧啶，并细化、修正和完善各步骤工艺，最终提高综合效益，该方法操作简单，实际生产存在困难小，便于规模化应用。   （2）在制备中间体3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胞嘧啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：    ①3‑氰基‑2‑脲基丙烯酸乙酯的合成：将合成3‑氰基‑2‑脲基丙烯酸乙酯所需原料按摩尔比混合，加热至回流并保温2~4h，冷却至室温后析出固体，收集固体并用少量丙酮洗涤，干燥，制得3‑氰基‑2‑脲基丙烯酸乙酯；②5‑乙氧羰基胞嘧啶的合成：向3‑氰基‑2‑脲基丙烯酸乙酯中加入合成5‑乙氧羰基胞嘧啶所需溶剂、碱和催化剂，搅拌均匀后，加热至60~100oC，并保温2~3小时，冷却至室温后析出固体，所得固体溶解于所得固体质量3~8倍的水中，加入醋酸酸化至pH=7，析出固体，收集固体并用少量丙酮洗涤，干燥，制得5‑乙氧羰基胞嘧啶；③5‑羧基胞嘧啶的合成：将水、碱加入到反应釜中，搅拌均匀并加热至70~90oC，加入5‑乙氧羰基胞嘧啶，保温搅拌10~30分钟，冷却至室温后加入盐酸酸化至pH=5~6析出固体，收集固体并用少量水洗涤，干燥，制得5‑羧基胞嘧啶；④脱羧合成胞嘧啶：向5‑羧基胞嘧啶中加入合成胞嘧啶所需溶剂和催化剂，通入氮气，搅拌反应均匀后加热至180~200oC，并保温4~8小时，冷却至室温后，加入乙醚，溶液中析出固体，收集固体得到胞嘧啶产品。...

【技术特征摘要】
1.一种胞嘧啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
    ①3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯的合成：将合成3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯所需原料按摩尔比混合，加热至回流并保温2~4h，冷却至室温后析出固体，收集固体并用少量丙酮洗涤，干燥，制得3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯；
②5-乙氧羰基胞嘧啶的合成：向3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯中加入合成5-乙氧羰基胞嘧啶所需溶剂、碱和催化剂，搅拌均匀后，加热至60~100oC，并保温2~3小时，冷却至室温后析出固体，所得固体溶解于所得固体质量3~8倍的水中，加入醋酸酸化至pH=7，析出固体，收集固体并用少量丙酮洗涤，干燥，制得5-乙氧羰基胞嘧啶；
③5-羧基胞嘧啶的合成：将水、碱加入到反应釜中，搅拌均匀并加热至70~90oC，加入5-乙氧羰基胞嘧啶，保温搅拌10~30分钟，冷却至室温后加入盐酸酸化至pH=5~6析出固体，收集固体并用少量水洗涤，干燥，制得5-羧基胞嘧啶；
④脱羧合成胞嘧啶：向5-羧基胞嘧啶中加入合成胞嘧啶所需溶剂和催化剂，通入氮气，搅拌反应均匀后加热至180~200oC，并保温4~8小时，冷却至室温后，加入乙醚，溶液中析出固体，收集固体得到胞嘧啶产品。
2.如权利要求1所述胞嘧啶的合成方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛武涛，鲍克燕，赵强，王志强，李政道，
申请(专利权)人：南阳师范学院，
类型：发明
国别省市：河南;41