胞嘧啶的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种胞嘧啶的合成方法，其制备工艺步骤如下：选取3-羟基丙烯腈钠盐与硫脲作为原料；制备时，先将催化剂及有机溶剂投入反应釜中，搅拌均匀后，依次加入3-羟基丙烯腈钠盐与硫脲；升温到50～90℃并环合反应6～10小时，得到环合反应液；蒸出环合反应液中的溶剂，加入水和盐酸得到中间体溶液；在中间体溶液中滴加双氧水，升温至60～90℃并保温18～24小时；用氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7.0～7.5时，冷却至10～15℃；冷却完成后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶。优点是：本发明专利技术工艺步骤简单、生产周期短且成本低；而且本发明专利技术原料转化率高，合成的产品质量好、收率高、后处理方便，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药中间体合成
，尤其是涉及一种胞嘧啶的合成方法。
技术介绍
胞嘧啶即4-氨基-2-羟基嘧啶，是核酸中嘧啶型碱基之一，也是精细化工、农药和医药的重要中间体；尤其在医药领域主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定，抗癌药物吉西他滨、依诺他滨以及5-氟胞嘧啶等。现有的胞嘧啶的合成方法主要包括官能团转化法和Pinner合成法；官能团转化法是以2-巯基-6-嘧啶酮为原料合成胞嘧啶，或者以尿嘧啶或2，4-二硫嘧啶为底物，经水解等过程合成胞嘧啶；这种合成方法存在操作繁琐、生产周期长、产生的副产物多并对环境污染严重等缺点；Pinner合成法是以3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈为原料合成胞嘧啶，这种是目前工业化生产胞嘧啶的主要方法，3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈一般通过乙腈在醇钠作用下与CO反应生成3-羟基丙烯腈钠盐，再与盐酸醇溶液反应合成的；但是，用这种方法生产的胞嘧啶其原料价格较贵，而且总收率比较低；因此有必要予以改进。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述现有技术存在的不足，提供一种胞嘧啶的合成方法，其具有工艺步骤简单，原料转化率高、生产的产品质量好、生产周期短，且适合工业化大规模连续生产的特点。为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种胞嘧啶的合成方法，其制备工艺步骤如下：选取3-羟基丙烯腈钠盐与硫脲作为原料；制备时，先将催化剂及有机溶剂投入反应釜中，搅拌均匀后，依次加入3-羟基丙烯腈钠盐与硫脲；升温到50～90℃并环合反应6～10小时，得到环合反应液；蒸出环合反应液中的溶剂，加入水和盐酸得到中间体溶液；在中间体溶液中滴加双氧水，升温至60～90℃并保温18～24小时；用氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7.0～7.5时，冷却至10～15℃；冷却完成后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶。所述3-羟基丙烯腈钠盐与硫脲的投料摩尔比为1:1.05～1.5。所述3-羟基丙烯腈钠盐与催化剂的投料摩尔比为1:1.1～1.5。所述3-羟基丙烯腈钠盐与双氧水的投料摩尔比为1:1.2～2。所述催化剂为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯或二甲苯中的任意一种。所述双氧水的质量分数为20%～30%。本专利技术的合成方程式如下：其中，I为3-羟基丙烯腈钠盐；II为硫脲；III为中间体。本专利技术和现有技术相比所具有的优点是：本专利技术以3-羟基丙烯腈钠盐为原料，直接进行环合反应，减少了3-羟基丙烯腈钠盐与盐酸醇溶液反应生成3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈这一步骤，工艺步骤简单，生产成本低，且大大降低了劳动操作与能耗；3-羟基丙烯腈钠盐替代3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈不但降低了反应温度、缩短了反应时间，而且反应条件更温和，即使在伯醇中也可以很好的进行环合反应；本专利技术的原料转化率高，生产后的后处理方便，生产收率高达93%，HPLC＞99.0%，适合工业化生产。具体实施方式以下所述仅为本专利技术的较佳实施例，并不因此而限定本专利技术的保护范围。实施例1：一种胞嘧啶的合成方法，其制备工艺步骤如下：将甲醇钠（24.3g，0.45mol）与180mL甲醇投入反应釜中并搅拌均匀；依次加入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和硫脲（24.0g，0.315mol）；升温至60℃并环合反应10小时，得到环合反应液；在常压下蒸出甲醇，并缓慢的加入80mL水和95mL浓盐酸得到中间体溶液；在中间体溶液中滴加30%的双氧水（40.8g，0.36mol），双氧水的质量分数为30%能取得较佳的效果，当然质量分数只要在20%～30%之间的话也能取得相类似的效果；滴加完毕后，升温至60℃保温24小时；冷却至室温，滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7.5时，冷却至10℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶30.7g，收率92.1%，HPLC含量99.2%。实施例2：将甲醇钠（24.3g，0.45mol）与180mL甲醇投入反应釜中并搅拌均匀；依次加入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和硫脲（34.2g，0.45mol），升温至60℃并环合反应8小时；在常压下蒸出甲醇，并缓慢的加入50mL水和95mL浓盐酸得到中间体溶液；在中间体溶液中滴加30%的双氧水（68.0g，0.6mol），滴加完毕后，升温至90℃保温18小时；冷却至室温，滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为为7.0时，冷却至15℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶30.9g，收率92.8%，HPLC含量99.0%。实施例3：将乙醇钠（25.5g，0.375mol）与180mL乙醇投入反应釜中并搅拌均匀；依次加入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和硫脲（24.0g，0.315mol），升温至70℃并环合反应8小时；在常压下蒸出乙醇，并缓慢的加入85mL水和80mL浓盐酸得到中间体溶液；在中间体溶液中滴加30%的双氧水（51.0g，0.45mol），滴加完毕，升温至80℃保温20小时；冷却至室温，滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7.5时，冷却至10℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶30.7g，收率92.1%，HPLC含量99.1%。实施例4：将异丙醇钠（30.8g，0.375mol）与180mL异丙醇投入反应釜中并搅拌均匀；依次加入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和硫脲（24.0g，0.315mol），升温至70℃并环合反应6小时；在常压下蒸出异丙醇，并缓慢的加入85mL水和80mL浓盐酸得到中间体溶液；在中间体溶液中滴加30%的双氧水（51.0g，0.45mol），滴加完毕，升温至80℃保温20小时；冷却至室温，滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7.5时，冷却至10℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶30.8g，收率92.4%，HPLC含量99.4%。实施例5：将叔丁醇钠（31.7g，0.33mol）与150mL叔丁醇投入反应釜中并搅拌均匀；依次加入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和硫脲（24.0g，0.315mol），升温至50℃并环合反应8小时；在常压下蒸出叔丁醇，并缓本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胞嘧啶的合成方法，其特征在于：其制备工艺步骤如下：选取3‑羟基丙烯腈钠盐与硫脲作为原料；制备时，先将催化剂及有机溶剂投入反应釜中，搅拌均匀后，依次加入3‑羟基丙烯腈钠盐与硫脲；升温到50～90℃并环合反应6～10小时，得到环合反应液；蒸出环合反应液中的溶剂，加入水和盐酸得到中间体溶液；在中间体溶液中滴加双氧水，升温至60～90℃并保温18～24小时；用氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7.0～7.5时，冷却至10～15℃；冷却完成后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶。

【技术特征摘要】
1.一种胞嘧啶的合成方法，其特征在于：其制备工艺步骤如下：
选取3-羟基丙烯腈钠盐与硫脲作为原料；制备时，先将催化剂及有机
溶剂投入反应釜中，搅拌均匀后，依次加入3-羟基丙烯腈钠盐与硫脲；
升温到50～90℃并环合反应6～10小时，得到环合反应液；蒸出环
合反应液中的溶剂，加入水和盐酸得到中间体溶液；在中间体溶液中
滴加双氧水，升温至60～90℃并保温18～24小时；用氢氧化钠溶液
调节pH值，当pH为7.0～7.5时，冷却至10～15℃；冷却完成后进
行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶。
2.根据权利要求1所述的胞嘧啶的合成方法，其特征在于：所
述3-羟基丙烯腈钠盐与硫脲的投...

【专利技术属性】
技术研发人员：高飞飞，魏琛晖，郭国胜，朱善龙，卢娓，
申请(专利权)人：浙江先锋科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33