一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药中间体领域，主要涉及一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法，具体是提供一种不需柱层析纯化，操作简便，能降低能耗、成本和环境污染，且提高纯度和收率的7

【技术实现步骤摘要】
一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体领域，主要涉及一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]瑞德西韦是一种腺苷类似物的单磷酸酰胺酸前药，通过阻断病毒RNA的复制，来展现抗病毒活性。研究发现，瑞德西韦对于埃博拉病毒、章德拉病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒等都有抑制效果。但是，核苷类似物的前药在实际合成过程中面临着诸多复杂问题，其工艺路线复杂，产率不高，关键中间体的纯化需要经历柱色谱和柱层析分离过程，这些问题很大程度上限制了其大规模制备和应用。
[0003]三嗪胺衍生物7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
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胺是合成瑞德西韦的关键中间体，目前主要由以下路线合成：
[0004][0005]该工艺路线需要使用制备色谱进行纯化，且使用了大量的混合溶剂，增加了反应过程的复杂性，且第一步合成工艺中还用到了三氯化磷这个剧毒危险品，安全风险较大，容易对环境造成污染，同时该路线总体收率较低，不适合工业化生产。
[0006]故提供一种不需柱层析纯化，操作简便，能降低能耗、成本和环境污染，且提高纯度和收率的7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
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胺的合成方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种不需柱层析纯化，操作简便，能降低能耗、成本和环境污染，且提高纯度和收率的7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
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胺的合成方法。
[0008]本专利技术提供一种7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
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胺的合成方法，其结构式如下，简称化合物VI：
[0009][0010]本专利技术提供的制备方法，其可以以化合物I为起始物料，经环胺化反应得到化合物II，化合物II经氰化反应得到化合物III，化合物III经水解反应得到化合物IV，化合物IV经环化反应得到化合物V，化合物V经碘加成反应得到化合物VI，其反应路线如下所示：
[0011][0012]本专利技术一方面提供了一种化合物VI的制备方法，包括：在一定的反应温度下，在反应溶剂中，化合物V与N
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碘代丁二酰亚胺反应得到化合物VI。
[0013][0014]所述反应溶剂选自四氢呋喃和乙腈中的至少一种。在一些实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃，有利于反应的进行和处理。
[0015]所述化合物VI的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物VI的制备方法，后处理包括：反应完毕后，将反应液进行抽滤、水洗和干燥获得高纯度的N
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(S)
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(7
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碘吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪
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胺。
[0016]在一些实施方式中，一种前述化合物V的制备方法，包括：在一定温度下，在反应溶剂中，化合物IV与乙酸甲脒在缚酸剂存在的条件下发生环合反应得到化合物V。
[0017][0018]所述缚酸剂为碳酸铯、磷酸氢二钾、三乙胺和吡啶中的至少一种，在一些实施方式中，所述缚酸剂为碳酸铯，有利于反应的进行和处理。
[0019]所述缚酸剂与化合物IV的摩尔比可为1:1
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3:1。在一些实施方式中，所述缚酸剂与化合物IV的摩尔比为1.5:1，有利于产物的生成和获得。
[0020]所述化合物V的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物V的制备方法，后处理包括：反应完毕后，浓缩反应体系除去溶剂，然后加入水搅拌以溶解大部分盐，将混合物抽滤，所得滤饼浓缩除去残留溶剂即得化合物V。
[0021]专利技术人发现化合物IV与乙酸甲脒发生反应环合生成三嗪环的过程中需要碱中和游离的酸，同时，从化合物IV制备化合物V也是需要通过碱催化加速反应进程。专利技术人还发
现，缚酸剂最优的选择是无机碱，选择无机碱优势在于其易溶于水，而化合物V不溶于水，后处理过程中无机碱很容易通过抽滤和水洗涤从产品中分离除去，而有机碱通过非柱层析纯化的方法比较难除干净，需要多次纯化，势必会影响化合物V的收率和纯度，并且无机碱中选用碳酸铯作为缚酸剂参加环合反应能获得更高纯度和收率的化合物V。
[0022]在一些实施方式中，一种前述化合物IV的制备方法，包括，化合物III经盐酸水解得到化合物IV。
[0023][0024]所述化合物IV的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物IV的制备方法，后处理包括：反应完毕后，将反应体系抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤饼旋蒸除去溶剂即得化合物IV。
[0025]在一些实施方式中，一种前述化合物III的制备方法，包括，在一定温度下，合适的溶剂中，在缚酸剂存在的条件下，化合物II与氯磺酰异氰酸酯发生氰化反应生成化合物III。
[0026][0027]所述氯磺酰异氰酸酯与化合物II的摩尔比为1:1
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3:1，在一些实施方式中，所述氯磺酰异氰酸酯与化合物II的摩尔比为2:1，有利于产物的生成和获得。
[0028]所述化合物III的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物III的制备方法，后处理包括：反应完毕后，将反应液倒入冷的Na2CO3溶液中，混合物充分搅拌后进行分液，上层为棕色液体，水相用二氯甲烷萃取，TLC确认萃取完全，有机相合并后水洗，分离出二氯甲烷相，往二氯甲烷中加入硅胶，同时加入硫酸钠干燥，体系过滤，滤饼用二氯甲烷洗，合并滤液后将滤液减压蒸除溶剂即得粗品。
[0029]专利技术人发现，降低氯磺酰异氰酸酯用量至1.0eq时，有少量起始原料化合物II未反应完全，增加氯磺酰异氰酸酯用量至3.0eq时，收率明显降低。而1.5eq和2.0eq不管是纯度还是收率都比较相近。综合对比发现，当选择2当量的氯磺酰异氰酸酯参与反应时，获得的化合物III粗品纯度和收率最高。
[0030]在一些实施方式中，一种前述化合物II的制备方法，包括，在一定温度下，合适的溶剂中，催化剂条件下，化合物I与2,5
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二甲氧基四氢呋喃发生环胺化反应得到化合物II。
[0031][0032]所述催化剂选自五水硝酸铋、方酸、七水合氯化铁和三氟甲磺酸钪中的至少一种，在一些实施方式中，催化剂为五水硝酸铋，更利于产物的生成和获得。
[0033]所述催化剂与化合物I的摩尔比可为0.2:1
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2:1,在一些实施方式中，所述催化剂与化合物I的摩尔比为0.25:1，有利于产物的生成和获得。
[0034]所述反应温度为50
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100℃，在一些实施方式中，所述反应温度为50
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60℃，有利于反应的进行和处理。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成化合物VI的方法，包括，化合物V在反应溶剂中，于反应温度下，制备得到化合物VI，其特征在于所述反应溶剂选自四氢呋喃和乙腈中的至少一种，2.根据权利要求1所述的一种合成化合物VI的方法，其特征在于所述溶剂为四氢呋喃。3.根据权利要求1的制备方法，前述化合物V的制备方法，包括化合物IV与乙酸甲脒在缚酸剂存在的条件下发生环合反应得到化合物V，其特征在于所述缚酸剂为碳酸铯、磷酸氢二钾、三乙胺和吡啶中的至少一种，4.根据权利要求3所述的一种合成化合物V的方法，其特征在于所述缚酸剂为碳酸铯。5.根据权利要求3所述的一种合成化合物V的方法，其特征在于所述缚酸剂与化合物IV的摩尔比为1:1
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3:1。6.根据权利要求3的制备方法，前述化合物IV的制备方法，包括化合物II与氯磺酰异氰酸酯发生氰化反应生成化合物III...

【专利技术属性】
技术研发人员：许慧，张安林，陈芳军，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：