一种可逆BTK抑制剂及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种可逆BTK抑制剂及其合成方法和应用，具有式I结构，其中X独立地为氢、羟基、氨基或卤原子，R选自以下结构：本发明专利技术具有可逆性BTK抑制活性的恶唑并[4,5

【技术实现步骤摘要】
一种可逆BTK抑制剂及其合成方法和应用


[0001]本专利技术涉及小分子药物领域，具体地，本专利技术提供一种具有蛋白酪氨酸激酶(BTK)抑制活性的新型分子，以及此类化合物的合成和应用。

技术介绍

[0002]据世界卫生组织统计，淋巴瘤发病率的年增长率为5％～7％，每年死亡人数超过20万，目前，我国淋巴瘤发病率的年增长率为3％～5％，每年的新发病例约10万，已经成为第八大高发性恶性肿瘤。
[0003]布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton
’
s tyrosine kinase，BTK)属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，是一种膜结合蛋白，存在于除T细胞和自然杀伤细胞外的所有造血细胞中。BTK是B细胞受体通路的重要信号分子，在B细胞的各个发育阶段表达，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用。因此，BTK是目前临床治疗B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。
[0004]BTK抑制剂可通过抑制BCR信号通路的过度激活从而抑制淋巴细胞增殖，对B细胞恶性肿瘤及自身免疫性疾病的治疗展现出极好的治疗前景。2013年，依鲁替尼被FDA批准为第一个有效的BTK选择性抑制剂，突破性治疗用于慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤和移植物宿主病的治疗，具有划时代的意义，使BTK成为一个有前途的治疗靶点。
[0005]虽然已有多个共价结合小分子BTK抑制剂被应用于临床，如依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼等，但随着接受治疗的患者不断增多和随访时间的延长，以及Cys481残基的突变引起的对依鲁替尼的耐药性，引发人们对共价抑制剂的Michael受体部分的思考和担忧。所以人们普遍认为，与不可逆抑制剂相比，可逆抑制剂更有可能在B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病患者中具有较低的毒性风险。
[0006]CGI
‑
1746是第一个报道的与BTK特异性非活性构象结合的化合物，具有极高的选择性的ATP竞争性的可逆抑制剂。CGI
‑
1746可同时抑制BTK两个磷酸化途径，分子可以结合在BTK非活性构象的结合口袋中，并且具有一定的稳定性。GDC
‑
0834对BTK以外的受体无活性，是一种高选择性、非共价、可逆的BTK抑制剂，其体外IC
50
值为0.060μM。GDC
‑
0834在大鼠胶原诱导的关节炎(CIA)模型中显示出功效，导致踝关节肿胀的剂量依赖性减少和形态学病理学的减轻，被视为风湿性关节炎的潜在治疗药物。ARQ
‑
531是一种抑制BTK野生型和Cys481突变型的候选药物，是一种口服、可逆的BTK抑制剂。在临床前研究中，ARQ
‑
531表现出较高的口服生物利用度和良好的药代动力学、代谢特性。RN
‑
486是一种高选择性的BTK抑制剂，可以抑制BCR介导的活化诱导因子CD69的释放。除此之外，部分可逆抑制剂还可以解决BTK激酶中Cys481位半胱氨酸突变造成的耐药性问题，例如ARQ531，GNE
‑
431等化合物均对突变的BTK蛋白激酶有明显抑制作用。可逆BTK抑制剂如下所示：
[0007][0008]然而，与不可逆的共价抑制剂相比，可逆性BTK抑制剂的发展进展缓慢，到目前为止，可逆抑制剂还处于临床试验阶段。考虑到BTK治疗自身免疫性疾病的前景，迫切需要开发具有良好药效和药代动力学性质佳的新型可逆抑制剂。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种具有可逆性BTK抑制活性的恶唑并[4,5
‑
b]吡啶结构的小分子化合物及其药学上可用的盐、其合成方法和应用。
[0010]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：一种具有可逆性BTK抑制活性的恶唑并[4,5
‑
b]吡啶结构的小分子化合物，具有如下结构：
[0011][0012]其中，R选自以下结构：
[0013][0014]X独立地为氢、羟基、氨基或卤原子。
[0015]进一步地，所述的具有可逆性BTK抑制活性的恶唑并[4,5
‑
b]吡啶结构的小分子化合物，选自以下结构：
[0016]X独立地为氢或氟原子。
[0017]更具休地，所述的一种具有可逆性BTK抑制活性的恶唑并[4,5
‑
b]吡啶结构的小分子化合物，选自以下结构：
[0018][0019][0020]所有化合物均表现出对BTK蛋白及BTK突变株(BTKC481S)的抑制活性，且对突变株的活性强于野生型。其中，化合物11活性最好，对BTK蛋白的抑制活性处于nM级别；化合物6对野生型及突变型均有较好的活性。
[0021]本专利技术所述的可逆性BTK抑制活性的恶唑并[4,5
‑
b]吡啶结构的小分子化合物可以单独使用，也可以用常规的方法制备成药学上可接受的盐使用，所述药学上可接受的盐
为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐，或其混合盐。
[0022]本专利技术同时提供一种具有可逆性BTK抑制活性的恶唑并[4,5
‑
b]吡啶结构的小分子化合物的制备方法，具体为：
[0023]步骤a:以对溴苯甲酸或其取代物为起始原料，与嘧啶胺在缩合剂EDC
·
HCl/HOBt和N,N
‑
二异丙基乙胺作用下通过缩合反应得到N
‑
嘧啶基
‑4‑
溴苯甲酰胺；
[0024]步骤b:上述得到的N
‑
嘧啶基
‑4‑
溴苯甲酰胺与联硼酸频那醇酯通过宫浦偶联得到相应的硼酸酯产物；
[0025]步骤c:原料4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
唑咯并[3,4
‑
d]嘧啶与原料(S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑3‑
羟基哌啶经Mitsunobu反应得到(3R)
‑1‑
Boc
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶；
[0026]步骤d:之后，(3R)
‑1‑
Boc
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶与前述得到的硼酸酯产物经Suzuki反应得到偶联产物；
[0027]步骤e:偶联产物在3M的HCl
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可逆BTK抑制剂，其特征在于，为恶唑并[4,5
‑
b]吡啶结构的小分子化合物，具有式I的结构：其中，R选自以下结构：X独立地为氢、羟基、氨基或卤原子。2.如权利要求1所述的可逆BTK抑制剂，其特征在于，X独立地为氢，或氟原子。3.如权利要求1所述的可逆BTK抑制剂，其特征在于，为以下结构的化合物：化合物1：式I结构，X为H，R为化合物2：式I结构，X为H，R为化合物3：式I结构，X为H，R为化合物4：式I结构，X为H，R为化合物5：式I结构，X为H，R为化合物6：式I结构，X为H，R为
化合物7：式I结构，X为F，R为化合物8：式I结构，X为F，R为化合物9：式I结构，X为F，R为化合物10：式I结构，X为F，R为化合物11：式I结构，X为F，R为4.如权利要求1
‑
3任一项所述的可逆BTK抑制剂的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤a：以对溴苯甲酸或其取代物为起始原料，与嘧啶胺在缩合剂EDC
·
HCl/HOBt和N,N
‑
二异丙基乙胺作用下通过缩合反应得到N
‑
嘧啶基
‑4‑
溴苯甲酰胺；步骤b:步骤a得到的N
‑
嘧啶基
‑4‑
溴苯甲酰胺与联硼酸频那醇酯通过宫浦偶联得到相应的硼酸酯产物；步骤c:原料4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
唑咯并[3,4
‑
d]嘧啶与原料(S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑3‑
羟基哌啶经Mitsunobu反应得到(3R)
‑1‑
Boc
‑3‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文海，王尊元，沈正荣，王姝，章迟啸，梁美好，曾申昕，
申请(专利权)人：杭州医学院，
类型：发明
国别省市：