用于治疗癌症的EGFR抑制剂制造技术

本申请涉及一种含有噻唑环、吲唑环和6,7

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】cell lung cancer harboring EGFR T790M.Nat.Med.21,560
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562(2015))。Wang还将C797S突变报导为对T790M
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靶向EGFR抑制剂的抗性的主要机制(Wang等人EGFR C797S mutation mediates resistance to third
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generation inhibitors in T790M
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positive non
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small cell lung cancer,J Hematol Oncol.2016；9:59)。Yang描述了导致对奥斯替尼耐药的其他突变，例如L718Q。(Yang et al,Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third
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Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non
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Small Cell Lung Cancer Patients,Clinical Cancer Research,DOI:10.1158/1078
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0432.CCR
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17
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2310)Lu等人.(Targeting EGFR
L858R/T790M and EGFR
L858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC:Current developments in medicinal chemistry,Med Res Rev 2018；1
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32)在一篇关于在NSCLC治疗中靶向EGFR
L858R/T790M
和EGFR
L858R/T790M/C797S
耐药突变的评论文章中报告。
[0008]由于大多数可用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂靶向该激酶的ATP
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位点为靶标，对于以不同方式，例如，通过靶向耐药性EGFR突变体而发挥作用的新治疗剂存在序曲。
[0009]近期研究表明，有目的地靶向变构位点可导致突变体选择性抑制剂(Jia等人Overcoming EGFR(T790M)and EGFR(C797S)resistance with mutant
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selective allosteric inhibitors,June 2016,Nature 534,129
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132)
[0010]确实仅对生成特异性地抑制含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S的EGFR突变体的选择性分子存在需求，该选择性分子可用于癌症特别是含有T790M和C797S的EGFR突变体的治疗性和/或预防性治疗。
[0011]WO2009158369描述了某些杂环抗细菌剂。WO2016183534描述了某些适合作为EBNA1抑制剂的杂环化合物。WO2011128279描述了某些适合作为mGluR5调节因子的杂环化合物。
[0012]术语“药用盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其他方面所不希望的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N
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乙酰基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可通过将无机碱或有机碱加入游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N
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乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(I)化合物的特别的药用盐为盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
[0013]缩写"uM"意指“微摩尔”，与符号"μM"等同。
[0014]缩写"uL"意指“微升”，与符号"μL"等同。
[0015]缩写"ug"意指“微克”，与符号"μg"等同。
[0016]式(I)化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。
[0017]根据Cahn
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Ingold
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Prelog规范，不对称碳原子可以是"R"或"S"构型。
[0018]此外，本专利技术的实施方案是根据如本文所述的式(I)化合物及其药用盐，更特别的
是根据如本文所述的式(I)的化合物。
[0019]制造本文所述的式(I)化合物的方法也是本专利技术的目的。
[0020]应认识到，本专利技术中式I化合物可在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
[0021]本专利技术的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
[0022]本专利技术的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药用盐，其用于癌症特别是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗。
[0023]本专利技术的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药用盐，其用于非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗。
[0024]本专利技术的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药用盐，其用于制造用于癌症特别是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗的药物。
[0025]本专利技术的某一实施方案涉及一种药物组合物，其包含如本文所述的式I化合物或其药用盐和药用佐剂物质。
[0026]本专利技术的某一实施方案涉及通过将如本文所述的式I化合物或其药用盐施用至患者而用于癌症特别是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗的方法。
[0027]本专利技术的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药用盐，其作为药物用于苦于癌症特别是非小细胞肺癌的具有EGFR激活突变的患者的治疗性和/预防性治疗中，包括确定所述患者的EGFR激活突变状态，然后将如本文所述的式I化合物或其药用盐施用至所述患者。
[0028]本专利技术的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药用盐，其作为药物用于苦于癌症特别是非小细胞肺癌的具有EGFR突变T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和/或L858R/C797S的患者的治疗性和/预防性治疗中，包括确定所述患者的EGFR激活突变状态，然后将如本文所述的式I化合物或其药用盐施用至所述患者。
[0029]本专利技术的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药用盐，其作为药物用于苦于癌症特别是非小细胞肺癌的具有使用EGFR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或药用盐。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物是3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。5.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防癌症。6.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防非小细胞肺癌。7.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药用盐用于治疗或预防癌症的用途。8.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：