多巴胺-Β-羟化酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及：(a)可用作多巴胺

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多巴胺
‑
Β
‑
羟化酶抑制剂


[0001]本专利技术涉及：(a)可用作多巴胺
‑
β
‑
羟化酶抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物；(b)包含此类化合物、盐或溶剂化物的药物组合物；(c)此类化合物、盐或溶剂化物在治疗中的用途；和(d)使用此类化合物、盐或溶剂化物来治疗的治疗方法。

技术介绍

[0002]多巴胺
‑
β
‑
羟化酶(DβH)，也称为多巴胺β
‑
单加氧酶，在外周和中枢神经系统(CNS)中均表达。DβH催化多巴胺(DA)的特定羟基化以产生正肾上腺素(norepinephrine)，也称为去甲肾上腺素(noradrenaline；NA)。因此，DβH抑制剂可抑制NA的生物合成，限制其浓度并且增加DA水平。
[0003]近年来，在开发DβH抑制剂方面中的关注集中于以下假设：这种酶的抑制可在罹患心血管病症诸如高血压或慢性心脏衰竭的患者中提供显著的临床改善。使用DβH抑制剂的基本原理是基于其抑制NA的生物合成的能力，所述生物合成经由DA的酶法羟基化来实现。经由抑制DβH来减少NA的生物合成可直接减弱交感神经功能，所述功能的激活是充血性心脏衰竭的主要临床表现(Parmley,W.W.,Clin.Cardiol.,18:440
‑
445,1995)。充血性心脏衰竭患者的血浆去甲肾上腺素浓度升高(Levine,T.B.等人,Am.J.Cardiol.,49:1659r/>‑
1666,1982)、中枢交感神经传出增加(Leimbach,W.N.等人,Circulation,73:913
‑
919,1986)以及心肾去甲肾上腺素溢流增强(Hasking,G.J.等人,Circulation,73:615
‑
621,1966)。心肌长期和过量暴露于去甲肾上腺素可导致心脏β1‑
肾上腺素受体下调、左心室重塑、心律失常和坏死，所有此类情形都会降低心脏的功能完整性。血浆去甲肾上腺素浓度高的充血性心脏衰竭患者的长期预后也最不利(Cohn,J.N.等人,N.Engl.J.Med.,311:819
‑
823,1984)。较为显著的是，观察到没有明显心脏衰竭的无症状患者中的血浆去甲肾上腺素浓度已经升高，并且可预测随后的死亡率和发病率(Benedict,C.R.等人,Circulation,94:690
‑
697,1996)。因此，激活的交感神经驱动不仅是充血性心脏衰竭的临床标志，而且可能导致疾病的进行性恶化。
[0004]如果DβH抑制剂穿越血脑屏障(BBB)，则其也可能显示出CNS活性。
[0005]迄今为止，在文献中已经报导了几种DβH抑制剂。发现早期第一代和第二代实例，诸如二硫仑(disulfiram)(Goldstein,M.等人,Life Sci.,3:763,1964)和二乙基二硫代氨基甲酸盐(Lippmann,W.等人,Biochem.Pharmacol.,18:2507,1969)或镰刀菌酸(fusaric acid)(Hidaka,H.Nature,231,1971)和芳族或烷基硫脲(Johnson,G.A.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,171:80,1970)的效力较低，表现出对于DβH的较差选择性并引起毒副作用。然而，发现第三代DβH抑制剂，诸如内匹司他(nepicastat)(RS
‑
25560
‑
197，IC
50 9nM)(Stanley,W.C.,等人,Br.J.Pharmacol.,121:1803
‑
1809,1997)的效力大得多，其已被开发至早期临床试验。尽管其最初是针对外周适应症(高血压和充血性心脏衰竭)而开发的，但是有一项重要发现，发现内匹司他可穿越BBB，从而能够产生中枢以及外周作用。
[0006]内匹司他及其类似物公开于WO95/29165。此外，WO 2004/033447和WO 2008/
136695公开了效力高且脑部进入显著减少的DβH抑制剂，产生了有效和外周选择性的DβH抑制剂。然而，这些化合物也难以合成，其合成路线中需要许多步骤，使其制造昂贵。具体地说，WO 2008/136695中公开的有效化合物是略溶的，并且展示出在与高脂餐一起施用时暴露水平提高。Beliaev,A.等人在Current Enzyme Inhibition,5,27
‑
43,2009中综述了DβH的基质、底物和抑制剂。
[0007]WO2018/056854和WO2018/056855公开了可用于治疗通过抑制CNS内的DβH来改善的疾患的DβH抑制剂。与本专利技术的式I化合物相比，WO2018/056854和WO2018/056855的化合物在稠合咪唑环的3号位具有不同的取代基。
[0008]WO2019/112457(在本申请的优先权日期之后公布)公开了可用于治疗通过抑制CNS外部的DβH来改善的疾患的DβH抑制剂。其中公开的具体化合物包括(R)
‑1‑
(3
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙基)
‑6‑
(2,3,5,6
‑
四氟苯基)
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
3H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑3‑
硫酮盐酸盐(实施例219)、(R)
‑1‑
(3
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙基)
‑6‑
(2,3,5,6
‑
四氟苯基)
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
3H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑3‑
硫酮(实施例471)和(R)
‑1‑
(3
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙基)
‑6‑
(2,3,6
‑
三氟苯基)
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
3H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑3‑
硫酮氢氟酸盐(实施例478)。
[0009]因此，对于可用于治疗某些心血管病症的有效、无毒和外周选择性的DβH抑制剂的临床需求仍然未得到满足。与迄今为止在现有技术中描述的所有DβH抑制剂化合物相比，以下DβH抑制剂将提供显著改善，其效力与内匹司他类似或甚至更大，但没有CNS作用(即不能有效穿越BBB)，但在外周表现出较长的停留时间以便提供较长持续时间的DβH抑制。另外，此类化合物优选是口服可生物利用的、高度可溶并且合成更容本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：R1是氢；R2是氢；并且R3是氢、甲基、6元杂环基或CH2X，其中X是5元或6元杂环基；或R2是甲基；并且R3是甲基、5元或6元杂环基或CH2X，其中X是5元或6元杂环基；或R2和R3与其所连接的N原子一起组合以形成任选地被一个氟基取代基取代的5元或6元N
‑
杂环基；R4是氢；并且R5是氢；或R4和R5与其所连接的碳原子一起组合以形成环丙基环；并且A是其中：X1是氢或卤基；X1’
是氢或卤基；X2是氢或卤基；X2’
是氢或卤基；并且X3是氢；限制条件是化合物(R)
‑1‑
(3
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙基)
‑6‑
(2,3,5,6
‑
四氟苯基)
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
3H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑3‑
硫酮盐酸盐、(R)
‑1‑
(3
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙基)
‑6‑
(2,3,5,6
‑
四氟苯基)
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
3H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑3‑
硫酮和(R)
‑1‑
(3
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
丙基)
‑6‑
(2,3,6
‑
三氟苯基)
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
3H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑3‑
硫酮氢氟酸盐被排除在外。2.如权利要求1所述的化合物，其中：R1是氢。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中：R2是氢；R3是氢、甲基、6元杂环基或CH2X，其中X是6元杂环基。4.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中：R2是甲基；R3是甲基、5元或6元杂环基或CH2X，其中X是6元杂环基。5.如权利要求3所述的化合物，其中：R2是氢；R3是氢、甲基、四氢吡喃基或CH2X，其中X是四氢吡喃基。6.如权利要求4所述的化合物，其中：R2是甲基；R3是甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或CH2X，其中X是四氢吡喃基。7.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中：R2和R3与其所连接的N原子一起组合以形成任选地被一个氟基取代基取代的5元或6元N
‑
杂环基。8.如权利要求7所...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：巴尔波特拉及康邦亚股份有限公司，
类型：发明
国别省市：