奥匹卡朋与左旋多巴组合治疗帕金森病相关的疼痛制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗帕金森病(PD)相关疼痛的方法。特别地，本发明专利技术涉及奥匹卡朋用于治疗PD相关疼痛，尤其是波动相关的疼痛的用途。尤其是波动相关的疼痛的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】奥匹卡朋与左旋多巴组合治疗帕金森病相关的疼痛
专利

[0001]本专利技术涉及治疗帕金森病(PD)相关疼痛的方法。特别地，本专利技术涉及奥匹卡朋(opicapone)用于治疗PD相关疼痛的用途，特别是波动相关的疼痛。
[0002]专利技术背景
[0003]尽管运动并发症是PD的最众所周知的症状，但James Parkinson本人注意到并描述了以他的名字命名的该疾病的非运动症状(NMS)。这些症状包括睡眠问题、肠功能障碍和疼痛。然而，对PD的研究和治疗历来集中于控制运动症状，并且仅在最近才广泛认识到NMS的重要性[Mart
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ndez等，2016]。
[0004]疼痛是PD的最常见和最繁重的NMS之一，是高达85％的PD患者中的显著合并症，并且它可能先于疾病的运动症状。已经显示出疼痛与PD的其他NMS(如睡眠中断和心血管紊乱)相关，表明疼痛、睡眠中断和自主神经功能障碍可能共享共同的病理生理学，该病理生理学可能涉及非多巴胺能途径[Ghosh等，2020]。另一方面，伤害性疼痛占报道的PD疼痛的大部分[Truini等，2013]。多巴胺可以调节疼痛并且已知具有抗伤害感受作用[Allen等，2015]，并且多巴胺能疗法已经显示出有助于缓解PD中的疼痛[Brefel
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Courbon等，2005，2013；Antonini等，2018；Rukavina等，2019]。因此，PD中的疼痛可能至少部分地具有多巴胺相关的病因学[Antonini等，2018；Seppi等，2019]。因此，多巴胺能疗法的优化可以帮助减轻与PD相关的疼痛[Jung等，2015；Antonini等，2018；Rukavina等，2019；Dafsari等，2019]。然而，缺乏多巴胺能疗法在PD相关疼痛中的益处的临床证据[Seppi等，2019]，并且先前在这种情况下的研究具有显著的局限性。
[0005]II期PANDA试验是专门评估PD相关疼痛治疗的第一个随机对照试验。符合条件的患者被随机分配接受缓释羟考酮
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纳洛酮或安慰剂。16周时平均24h疼痛评分(主要终点)在治疗组之间没有显著差异。然而，用于评估疼痛的量度是一般疼痛量表(Likert量表)，并且左旋多巴(levodopa)更频繁地用作安慰剂组中的救援治疗，这两种因素都可能影响结果[Trenkwalder等，2015]。
[0006]双盲探索性DOLORES试验是首次研究多巴胺激动剂(罗替戈汀(rotigotine)；作为透皮贴剂施用)对PD相关疼痛的作用作为主要结果的试验。尽管研究结果表明罗替戈汀可以改善晚期PD患者的PD相关的慢性疼痛，但由于样本量小，该试验未能检测统计学上显著的治疗差异[Rascol等，2016]。
[0007]当加入现有的基于左旋多巴的疗法中时，与安慰剂相比，沙芬酰胺(safinamide)(一种具有多种作用模式的药剂，包括单胺氧化酶
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B抑制)显示出显著减少对镇痛药的需要，并且显著改善三个PDQ
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39疼痛相关项目中的两个[Cattaneo等，2017]。作者注意到沙芬酰胺是处于失活状态的人电压门控钠通道(VGSC)的状态依赖性抑制剂，并且它可能调节谷氨酸能活动过度的选择性抑制，这可能是治疗对左旋多巴疗法无反应的一些PD非运动症状，特别是疼痛和神经精神症状的有效策略。因此，任何作用可能与沙芬酰胺对单胺氧化酶
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B的作用无关。
[0008]左旋多巴仍然是最有效的用于PD的症状治疗[Poewe等，2010]。然而，口服给药后，
左旋多巴在外周被多巴脱羧酶(DDC)和儿茶酚
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甲基转移酶(COMT)广泛代谢，结果只有1％的口服剂量的左旋多巴到达脑。此外，左旋多巴的长期治疗由于“药效减退”期(其特征在于剂末运动波动)和药物诱导的运动障碍的发展而复杂化[Poewe等，2010]。PD相关的疼痛在这种关闭(OFF)期期间通常增加，并且患有运动障碍的患者常常具有增加的疼痛敏感性[Cheon等，2009；Sung等，2020]。
[0009]DDC(DDCI)和COMT(COMTI)的抑制剂通常在PD患者中用作左旋多巴的辅助剂，以增加左旋多巴的生物利用度及其向脑的递送，从而改善药效消退的症状，但可能加剧运动障碍[M
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ller，2015；Montioli等，2016]。根据WO01/68083，COMTI可用于治疗或控制任何来源的疼痛，包括急性和慢性疼痛。然而，支持这种主张的证据限于在炎性疼痛的两种动物模型(即改良的Randall
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Sellitto测试和乙酸诱发的扭体测试)中使用硝替卡朋(nitecapone)和恩他卡朋(entacapone)。在中枢介导的镇痛的动物模型中的第三个实验(热板测试)表明了硝替卡朋和恩他卡朋的镇痛作用不是通过CNS介导的，而是通过一些(未确定的)外周机制来介导的。本领域技术人员知道，不同亚型的疼痛响应不同的治疗，并且在动物模型中对急性疼痛的作用不能表明在替代疼痛范式中的作用。
[0010]奥匹卡朋是第三代，每天一次的COMTI[Kiss等，2010；Almeida等，2013；Scott，2016；Fabbri等，2018]，其已显示在患有PD和剂末运动波动(BIPARK
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I和BIPARK
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II)的患者的两项关键研究中通常耐受良好并且在减少关闭(OFF)时间方面是有效的[Ferreira等，2016；Lees等，2017]。基于这些试验，奥匹卡朋在欧盟、USA、日本、澳大利亚和其他国家被批准作为PD和剂末运动波动[欧盟产品特征概述]或关闭(OFF)发作[USA处方信息]患者中左旋多巴/DDCI制剂的辅助疗法。尽管在BIPARK
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II试验[Oliveira等，2015]和最近的OPTIPARK研究[Reichmann等，2020]中，在运动障碍协会非运动症状量表(NMSS)“杂项”领域(包括疼痛作为一个方面)中观察到奥匹卡朋的阳性信号，但作用比对于安慰剂观察到的作用更低(在BIPARK
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II试验中)，并且没有可确定的对疼痛的特定作用。已知安慰剂激活多巴胺受体并在PD中诱导多巴胺样作用[dela Fuente
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ndez等，2002；Benedetti，2014；Colloca，2019；Lou，2020]，
[0011]专利技术概述
[0012]由于本专利技术人对奥匹卡朋的性质和作用的详细了解以及他们对与PD相关的疼痛问题的理解，本专利技术人选择研究当作为现有的左旋多巴/DDCI治疗的辅助疗法给药时，奥匹卡朋在具有剂末运动波动和相关疼痛的PD患者中的功效。这样的见解产生了如下所概述的本专利技术的构思。
[0013]第一个一般实施方案涉及奥匹卡朋(或其药学上可接受的衍本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.奥匹卡朋或其药学上可接受的衍生物与左旋多巴或其药学上可接受的衍生物的组合，其用于治疗帕金森病相关的疼痛。2.根据权利要求1的用于所述用途的组合，其中患者在国王帕金森病疼痛量表(KPPS)中具有大于或等于40的总评分。3.根据权利要求1或权利要求2的用于所述用途的组合，其中所述治疗降低患者在KPPS中的总评分，优选降至小于或等于8的评分，更优选降至小于或等于10的评分，最优选降至小于或等于12的评分。4.根据权利要求1至3中任一项的用于所述用途的组合，其中待治疗的患者经历剂末运动波动。5.根据权利要求4的用于所述用途的组合，其中所述帕金森病相关的疼痛是与剂末运动波动相关的疼痛。6.根据权利要求5的用于所述用途的组合，其中所述与剂末运动波动相关的疼痛是根据KPPS的领域3的波动相关的疼痛。7.根据权利要求6的用于所述用途的组合，其中待治疗的患者在KPPS的领域3中具有大于或等于12的评分。8.根据权利要求6或权利要求7的用于所述用途的组合，其中所述治疗降低患者在KPPS的领域3中的评分，优选降至小于或等于2的评分，更优选降至小于或等于3的评分，最优选降至小于或等于4的评分。9.根据权利要求1至4中任一项的用于所述用途的组合，其中所述帕金森病相关的疼痛是夜间疼痛。10.根据权利要求9的用于所述用途的组合，其中所述夜间疼痛是根据KPPS的领域4的夜间疼痛。11.根据权利要求10的用于所述用途的组合，其中待治疗的患者在KPPS的领域4中具有大于或等于8的评分。12.根据权利要求10或权利要求11的用于所述用途的组合，其中所述治疗降低患者在KPPS的领域4中的评分，优选降至小于或等于0.5的评分，更优选降至小于或等于1的评分，最优选降至小于或等于2的评分。13.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：巴尔波特拉及康邦亚股份有限公司，
类型：发明
国别省市：