阿片哌酮的固体分散体制造技术

本发明专利技术涉及表现出良好化学稳定性和固态稳定性的阿片哌酮的动态可溶且生物可利用的形式。特别地，本发明专利技术涉及一种固体分散体，所述固体分散体包含非晶形阿片哌酮和一种或多种聚合物，其中所述非晶形阿片哌酮与所述一种或多种聚合物的重量比在1:1至1:5的范围内。多种聚合物的重量比在1:1至1:5的范围内。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿片哌酮的固体分散体


[0001]本专利技术涉及作为医药产品的阿片哌酮(opicapone)的调配物。特别地，本专利技术涉及一种固体分散体，所述固体分散体包含非晶形阿片哌酮和一种或多种聚合物，其中所述非晶形阿片哌酮与所述一种或多种聚合物的重量比在1:1至1:5的范围内。

技术介绍

[0002]左旋多巴(Levodopa)(L
‑
DOPA)已经在临床实践中使用了几十年，用于包括帕金森病(Parkinson's disease)在内的各种病症的对症治疗。L
‑
DOPA能够穿过血脑屏障，然后在血脑屏障中被氨基酸脱羧酶(AADC)转化为多巴胺，从而增加大脑中的多巴胺水平。然而，L
‑
DOPA转化为多巴胺也可能发生在外周组织中，这可能会引起副作用。因此，联合施用外周AADC抑制剂(诸如卡比多巴(carbidopa)或苄丝肼(benserazide))已成为标准的临床实践，该抑制剂可防止外周组织中多巴胺的转化。还已知儿茶酚
‑
O
‑
甲基转移酶(COMT)的抑制剂可以为正在经历用L
‑
DOPA治疗的帕金森病患者提供临床改善，因为COMT催化L
‑
DOPA降解为无活性代谢物3
‑
O
‑
甲基多巴。
[0003]阿片哌酮是一种强效且长效的COMT抑制剂。它具有生物活性、生物利用率并表现出低毒性。因此，阿片哌酮在治疗其中COMT的抑制可能具有治疗益处的一些中枢和外周神经系统障碍中具有潜在有价值的药物特性，该中枢和外周神经系统障碍为诸如例如情绪障碍；运动障碍，诸如帕金森病、帕金森障碍和不宁腿综合征；胃肠功能紊乱；水肿形成状态；和高血压。阿片哌酮的研发描述于L.E.Kiss等人,J.Med.Chem.,2010,53,3396
‑
3411中，并且在2016年6月在EU和2020年4月在US被批准与L
‑
DOPA联合用于治疗帕金森病。
[0004]进一步的研究集中于将阿片哌酮优化成稳定且生物可利用的形式。例如，WO 2009/116882描述了阿片哌酮的各种多晶型，其中多晶型A是动力学和热力学上稳定的。WO 2010/114404和WO 2010/114405描述了在临床试验中使用的稳定的阿片哌酮调配物。特别地，WO 2010/114405鉴定出了这样的赋形剂，阿片哌酮在该赋形剂中表现出与早期临床试验中使用的磷酸盐和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)衍生物相比增强的化学稳定性。WO 2013/089573描述了使用简单的起始材料并以良好的产率生产阿片哌酮的优化方法。
[0005]改善活性药物成分(API)，尤其是水溶性较低的合成分子的生物利用度的方法是已知的。文章“Techniques of Bioavailability Enhancement of BCS Class II Drugs:A Review”(Singh等人,Int.J.Pharm.Sci.Res.,2013,2,1092
‑
1101)考虑了超过30种改善生物利用度的可能方法。这些技术大致分为“传统技术”，诸如使用共溶剂、微粉化、非晶形形式、表面活性剂和使用功能性聚合物；“更新和新颖的技术”，诸如纳米粒子技术、基于脂质的递送系统；和“固体分散体系统”，诸如简单的低共熔混合物、各种固体溶液和玻璃溶液/悬浮液。综述“Technologies to Improve the Solubility,Dissolution and Bioavailability of Poorly Soluble Drugs”(Kanikkannan,J.Anal.Pharm.Res.,2018,7,00198)将技术分为四组：“粒度减小”，诸如微粉化和纳米悬浮；通过喷雾干燥或热熔挤出形成的“固体分散体”；“基于脂质的递送系统”；和“包合配合物”。这篇综述讨论了每种技术
的潜在优势和负面影响。例如，粒度减小可以很简单并增加溶出度，但并不适用于所有的API，并且会使API在化学上不稳定。同样，固体分散体可以用多种赋形剂产生，但会导致API的化学不稳定性，并且需要溶剂。因此，任何特定技术相对于特定API的净益处都是不可预测的。
[0006]WO 2009/108077公开了用于释放生物药学分类系统(BCS)类别II的水溶性差的API的固体剂型，其中所述固体剂型包含API、非晶形载体和表面活性剂。阿片哌酮被公开为一种可能的API，但是没有公开具体的阿片哌酮调配物。
[0007]除了描述用于生产阿片哌酮的优化方法之外，WO 2013/089573还公开了当通过螺旋喷射研磨机球磨或微粉化重结晶的阿片哌酮时，可以获得具有良好口服生物利用度所需的尺寸的阿片哌酮。海报摘要“Relative Bioavailability of Opicapone from Two Different Formulations in Healthy Subjects:The In Vivo Effect of Particle Size”(R.Lima等人,AAPS Annual Meeting,Orlando,2015)支持了这种效应，该摘要描述了在健康志愿者中进行的比较微粉化和非微粉化结晶阿片哌酮的生物利用度(AUC0‑
无穷大
和C
最大
)的I期临床试验。因此，用于临床使用的优选的阿片哌酮形式是基于如WO 2013/089573中描述的药物产品。
[0008]然而，仍然需要一种包含阿片哌酮的药物调配物，其表现出改善的动力学溶解度以及改善的口服生物利用度和/或改善的药代动力学参数(例如AUC和C
最大
)，同时保留API阿片哌酮的良好化学稳定性。

技术实现思路

[0009]本专利技术人现已鉴定出了包含具有改善的动力学溶解度和生物利用度的阿片哌酮的特定调配物。这些调配物包含作为在一种或多种聚合物中的固体分散体的非晶形阿片哌酮。通过包含相对高比例的该一种或多种聚合物和/或通过包含表面活性剂和/或通过选择特定的聚合物，可以进一步改善这些固体分散体的药物特性。所述固体分散体具有与已知阿片哌酮调配物相比令人惊讶地改善的动力学溶解度和生物利用度，并且为这种API保留了令人惊讶地良好的化学稳定性。例如，与阿片哌酮的微粉化结晶形式相比，所述固体分散体显示出改善的且更一致的动力学溶解度和生物利用度。此外，与最稳定的阿片哌酮的微粉化结晶调配物相比，所述固体分散体令人惊讶地保留了API的化学稳定性。
[0010]因此，在第一个一般实施方案中，本专利技术提供了一种固体分散体，所述分散体包含非晶形阿片哌酮和一种或多种聚合物，其中所述非晶形阿片哌酮与所述一种或多种聚合物的重量比在1:1至1:5的范围内。
[0011]在第二个一般实施方案中，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含如上所述的固体分散体和药学上可接受的赋形剂。
[0012]在第三个一般实施方案中，本专利技术提供本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种固体分散体，其包含非晶形阿片哌酮和一种或多种聚合物，其中所述非晶形阿片哌酮与所述一种或多种聚合物的重量比在1:1至1:5的范围内。2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述非晶形阿片哌酮与所述一种或多种聚合物的重量比在1:3至1:5的范围内。3.根据权利要求1或权利要求2所述的固体分散体，其中所述非晶形阿片哌酮与所述一种或多种聚合物的重量比为约1:4。4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体分散体，其中所述一种或多种聚合物选自由以下组成的组：N
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(PVP:PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素乙酰基琥珀酸酯(HPMCAS)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。5.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述一种或多种聚合物选自由以下组成的组：PVP:PVA和HPMC。6.根据权利要求5所述的固体分散体，其中所述一种或多种聚合物是PVP:PVA。7.根据权利要求5所述的固体分散体，其中所述一种或多种聚合物是PVP:PVA和HPMC的混合物。8.根据权利要求7所述的固体分散体，其中PVP:PVA与HPMC的重量比在1:4至20:1的范围内。9.根据权利要求7或8所述的固体分散体，其中PVP:PVA与HPMC的重量比在1:1至10:1的范围内。10.根据权利要求7至9中任一项所述的固体分散体，其中PVP:PVA与HPMC的重量比在2:1至4:1的范围内。11.根据权利要求7至10中任一项所述的固体分散体，其中PVP:PVA与HPMC的重量比为约3:1。12.根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体，其进一步包含表面活性剂。13.根据权利要求12所述的固...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：巴尔波特拉及康邦亚股份有限公司，
类型：发明
国别省市：