早期特发性帕金森病的治疗方案制造技术

在帕金森病的治疗中用作左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂(DDCI)的制品的辅助疗法的阿片哌酮；特征在于，患有帕金森病的患者可用左旋多巴和DDCI的制品治疗，且没有临床上诊断的运动并发症。动并发症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】早期特发性帕金森病的治疗方案
专利

[0001]本专利技术涉及用于治疗早期阶段特发性帕金森病的症状的治疗方案。具体地，本专利技术涉及阿片哌酮作为左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂(DDCI)的辅助疗法的用途，用于在其症状可以用左旋多巴和DDCI控制且没有运动并发症的患者中治疗帕金森病。
[0002]专利技术背景
[0003]几十年来，左旋多巴(L
‑
DOPA)已在临床实践中用于对症治疗各种病症，包括帕金森病。左旋多巴能够穿过血脑屏障，然后它在那里被酶多巴脱羧酶(DDC)转化为多巴胺，从而增加脑中的多巴胺水平。但是，左旋多巴向多巴胺的转化也可能发生在周围组织中，这可能导致不良作用。因此，共同施用周围DDC抑制剂(DDCI)诸如卡比多巴或苄丝肼作为辅助疗法已成为标准临床实践。DDCI阻止周围组织中左旋多巴向多巴胺的转化。左旋多巴/DCCI疗法仍然是治疗帕金森病的最有效疗法(Ferreira J，等人,Eur.J.Neurol.,2013；20,5
‑
15)。
[0004]在帕金森病的早期阶段，左旋多巴/DDCI疗法可以几乎完全抑制帕金森病的症状直到施用下一个剂量。但是，大多数接受长期左旋多巴/DDCI的患者在帕金森病的早期阶段以外(beyond the early stages of Parkinson
’
s disease)会出现运动并发症，诸如给药末期运动波动和运动障碍，尽管继续或增加左旋多巴施用(Aquino CC,Fox SH,Mov.Disord.,2015,30,80
‑
89)。患者经常报告每日有几个小时在所谓的“关闭(off)”状态下的给药末期运动波动，并且这可以对他们的生活质量产生重大影响(Chapuis S,Ouchchane L,Metz O,Gerbaud L,Durif等人,Mov.Disord.2005,20,224
‑
30)。运动并发症(诸如给药末期运动波动)的发展定义了帕金森病从早期阶段向疾病更晚期的转变。因此，运动并发症的控制最终成为几乎所有患者的关键临床需求(Poewe W,Neurology,2009,72,S65
‑
73)。
[0005]给药末期运动波动与口服左旋多巴的短半衰期(当与DDCI一起施用时，约60
‑
90分钟)相关。儿茶酚
‑
O
‑
甲基转移酶(COMT)抑制剂会增加左旋多巴的血浆消除半衰期并减少峰
‑
谷变异，并且为罹患给药末期运动波动的患有帕金森病的患者提供临床改善。
[0006]2,5
‑
二氯
‑3‑
[5
‑
(3,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基]‑
4,6
‑
二甲基吡啶1
‑
氧化物(阿片哌酮)是一种有效的且长效的COMT抑制剂，其可以减少左旋多巴向无活性代谢物3
‑
O
‑
甲基多巴的降解。阿片哌酮具有生物活性、具有可生物利用性并表现出低毒性。因此，阿片哌酮在治疗其中COMT的抑制可能具有治疗益处的某些中枢和周围神经系统障碍方面具有潜在有价值的药物性能，所述中枢和周围神经系统障碍是诸如、例如情绪障碍；运动障碍，诸如帕金森病、帕金森病障碍(parkinsonian disorder)和不宁腿综合征；胃肠紊乱；水肿形成状态；和高血压。
[0007]进一步的研究已经集中在将阿片哌酮优化为稳定的和可生物利用的形式。例如，WO 2009/116882描述了阿片哌酮的各种多晶型物，其中多晶型物A在动力学和热力学上均稳定。WO 2010/114404和WO 2010/114405描述了用于临床试验中的稳定的阿片哌酮制剂。WO 2013/089573描述了使用简单的起始材料并以良好的收率生产阿片哌酮的优化方法。阿片哌酮的开发描述于L.E.Kiss等人,J.Med.Chem.,2010,53,3396
‑
3411，并且它于2016年6
月在欧盟、2020年4月在美国和2020年6月在日本在商业名称“Ongentys”下获批与左旋多巴和DCCI组合用于治疗帕金森病。
[0008]在所有情况下，阿片哌酮都被许可作为左旋多巴/DDCI制品的辅助疗法用于在帕金森病的早期阶段以外的患者中。例如，欧洲标签指出：“Ongentys适用作左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂(DDCI)的制品的辅助疗法，用于患有帕金森病和给药末期运动波动的成年患者，所述患者不能靠那些组合稳定下来”(强调)。美国标签指出：“ONGENTYS是一种儿茶酚
‑
O
‑
甲基转移酶(COMT)抑制剂，其适用作左旋多巴/卡比多巴的辅助治疗，用于经历“关闭”发作的帕金森病(PD)的患者”(强调)。
[0009]阿片哌酮的许可是基于阿片哌酮在帕金森病的早期阶段以外的患者(即经历给药末期运动波动的患者)中进行的两项关键III期试验的初步结果。所述试验被称为BIPARK
‑
I(Ferreira等人,Lancet Neurol.,2016,15,154
‑
65)和BIPARK
‑
II(Lees等人,JAMA Neurol.,2017,74,197
‑
206)。
[0010]BIPARK
‑
I证实了阿片哌酮在其减少患者处于“关闭”状态的时间的能力方面优于与左旋多巴/DCCI组合的安慰剂，并且不劣于先前获得许可的COMT抑制剂恩他卡朋。BIPARK
‑
II证实了阿片哌酮的效力和安全性。这些关键的III期试验证实了来自较小的II期试验的临时结果。对组合BIPARK研究和它们的开放标签扩展试验的事后分析表明，阿片哌酮也会减慢患者处于“关闭”状态的时间的增加速度。换而言之，阿片哌酮似乎会在处于帕金森病的更晚期的患者(即经历给药末期运动波动的患者)对左旋多巴的需求方面减慢帕金森病的进展(WO 2016/083875)。重要的是要记住，在帕金森病的一个阶段显示出治疗益处的治疗不能被假定在另一个阶段也产生相同益处；事实上很多都没有。
[0011]在遭受早期特发性帕金森病的患者(即未遭受运动并发症的患者)中试验了先前获得许可的COMT抑制剂恩他卡朋。最初的FIRST
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STEP试验表明，恩他卡朋改善了通过统一帕金森病评级量表(UPDRS)部分II和部分III评估的运动症状。但是，更大的关键STRIDE
‑
PD试验未能成功验证这些临时结果。因此，在早期帕金森病中，恩他卡朋作为左旋多巴/DDCI治疗的辅助疗法的应用并未被采用。实际上，恩他卡朋的添加与更短的至运动并发症发作的时间和增加的运动障碍频率相关。因此，在早期帕金森病的治疗中，即在其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在帕金森病的治疗中用作左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂(DDCI)的制品的辅助疗法的阿片哌酮；特征在于，患有帕金森病的患者可用左旋多巴和DDCI的制品治疗，且没有临床上诊断的运动并发症。2.根据权利要求1的用于所述用途的阿片哌酮，其中与用左旋多巴和DDCI的制品而不用阿片哌酮治疗相同阶段的患者所表现出的症状相比，所述治疗导致所述患者中一种或多种症状的改善。3.根据权利要求1的用于所述用途的阿片哌酮，其中与开始阿片哌酮治疗之前的相同患者相比，所述治疗导致所述患者中一种或多种症状的改善。4.根据权利要求2或3的用于所述用途的阿片哌酮，其中通过将在开始治疗之前一位或多位患者的症状评分与阿片哌酮的作用已经稳定化以后，例如，开始治疗以后24周，优选12周，更优选4周和最优选2周，他们的症状评分进行对比，评估所述改善。5.根据权利要求1至4中的任一项的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致来自运动障碍协会
‑
统一帕金森病评级量表(MDS
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UPDRS)部分III(运动检查)的一项或多项测量的患者评分的改善。6.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的运动障碍协会
‑
统一帕金森病评级量表(MDS
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UPDRS)部分III(运动检查)总评分的改善。7.根据权利要求5或6的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的选自以下的一项或多项测量的改善：言语；面部表情；强直；手指轻敲；手部运动；手的旋前
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旋后运动；脚趾轻敲；腿部敏捷性；从椅子起身；步态；步态冻结；姿势稳定性；姿势；运动徐缓；手的姿势性震颤；手的动作性震颤；静止性震颤幅度；和静止性震颤的持续性。8.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致来自MDS
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UPDRS部分I(日常生活体验的非运动方面)的一项或多项测量的患者评分的改善。9.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的MDS
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UPDRS部分I(日常生活体验的非运动方面)总评分的改善。10.根据权利要求8或9的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的选自以下的一项或多项测量的改善：认知损害；幻觉；精神病；情绪低落；焦虑情绪；情感淡漠；多巴胺调节异常综合征的特征；睡眠问题；白天嗜睡；疼痛；泌尿问题；便秘问题；站立时头晕；和疲劳。11.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致来自MDS
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UPDRS部分II(日常生活体验的运动方面)的一项或多项测量的患者评分的改善。12.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的MDS
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UPDRS部分II(日常生活体验的运动方面)总评分的改善。13.根据权利要求11或12的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的选自以下的一项或多项测量的改善：言语；唾液分泌；流涎；咀嚼；吞咽；进食任务；穿衣；卫生；书写；从事爱好；在床上翻身；震颤；离开床、汽车或深椅子；行走；平衡；或冻结。14.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的帕金森病睡眠量表2(PDSS
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2)总评分的改善。15.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的运动障碍协会
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非运动症状量表(MDS
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NMSS)总体和/或子区评分的改善。
16.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的改进的Hoehn和Yahr分期总评分的改善。17.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的Schwab和England量表评分的改善。18.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的帕金森病问卷调查39(PDQ
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39)总体和/或子区评分的改善。19.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的改善的临床总体印象(CGI
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I)评分...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：巴尔波特拉及康邦亚股份有限公司，
类型：发明
国别省市：