多巴胺-β-羟化酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及：(a)可用作多巴胺‑β‑羟化酶抑制剂的式Ia化合物(其中R1、R4、R5、R6、n和A如本文所定义)和其药学上可接受的盐或溶剂合物；(b)包含所述化合物、盐或溶剂合物的药物组合物；(c)所述化合物、盐或溶剂合物在疗法中的用途；(d)使用所述化合物、盐或溶剂合物治疗的治疗性方法；和(e)可用于合成所述化合物的方法和中间体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多巴胺-β-羟化酶抑制剂专利
本专利技术涉及：(a)可用作多巴胺-β-羟化酶抑制剂的化合物和其药学上可接受的盐或溶剂合物；(b)包含所述化合物、盐或溶剂合物的药物组合物；(c)所述化合物、盐或溶剂合物在疗法中的用途；(d)使用所述化合物、盐或溶剂合物治疗的治疗性方法；和(e)可用于合成所述化合物的方法和中间体。专利技术背景酶多巴胺-β-羟化酶(DβH)(也称为多巴胺β-单氧合酶)在外周和中枢神经系统(CNS)中均表达。DβH催化多巴胺(DA)的特异性羟基化以产生去甲肾上腺素(norepinephrine)，也称为降肾上腺素(noradrenaline，NA)。因此，DβH抑制剂可以抑制NA的生物合成，从而限制其浓度并增加DA水平。通常，研发DβH抑制剂的兴趣集中在以下假设：这种酶的抑制可以在患有心血管病症(例如高血压或慢性心力衰竭)的患者中提供显著的临床改善。使用DβH抑制剂的原理是基于它们抑制NA的生物合成的能力，其通过DA的酶促羟基化实现。通过抑制DβH来减少NA的生物合成可以直接抑制交感神经功能，其活化是充血性心力衰竭的主要临床表现(Parmley,W.W.,Clin.Cardiol.,18：440-445,1995)。因此，外周DβH抑制剂减少交感神经驱动。充血性心力衰竭患者具有升高浓度的血浆降肾上腺素(Levine,T.B.等，Am.J.Cardiol.,49:1659-1666,1982)、增加的中枢交感神经流出(Leimbach,W.N.等，Circulation,73:913-919,1986)和增强的心肾降肾上腺素溢出(Hasking,G.J.等，Circulation,73:615-621,1966)。心肌膜长期且过量暴露于降肾上腺素中可导致心脏β1-肾上腺受体下调，从而重塑左心室、心率失常和坏死，此均可减小心脏的功能完整性。具有高血浆浓度的降肾上腺素的充血性心力衰竭患者还具有最不利的长期预后(Cohn,J.N.等，N.Engl.J.Med.,311:819-823,1984)。更重要的是观察到，血浆降肾上腺素浓度已经在无明显心力衰竭的无症状患者中升高并且可预测接着发生的死亡率和发病率(Benedict,C.R.等，Circulation,94:690-697,1996)。因此，激活的交感神经驱动并非仅是充血性心力衰竭的临床标记，也可促进疾病的进行性恶化。发现DβH抑制剂也可用于CNS病症，包括药物成瘾、精神障碍、认知降低或痴呆。例如，可卡因主要通过抑制突触前多巴胺(DA)运输蛋白以及血清素和去甲肾上腺素运输蛋白来起作用。可卡因施用后突触DA水平增加，且因此DA受体结合是可卡因加强的关键机制。可卡因还调节类鸦片体系，特别是μ-类鸦片受体(MOR)、κ-类鸦片受体(KOR)和前强啡肽原。尽管多巴胺路径的刺激可能足以引起可卡因的加强作用，但DA运输蛋白基因缺失研究已经显示，这种路径对于可卡因自施用的研发来说不是必需的。然而，MOR的选择性基因破坏将阻止可卡因自施用的研发。双硫仑(Disulfiram)(安塔布司(Antabuse))抑制醛脱氢酶(ALDH)且已用于治疗酒精中毒超过50年(Fuller,R.K.等，J.Amer.Med.Assoc.,256：1449-55,1986)，发现其减少共依赖性患者群体中的酒精和可卡因摄取(Carroll,K.M.等，Arch.Gen.Psychiatry,61：264-72,2000；Carroll,K.M.等，Addiction,93：713-27,1998；Carroll,K.M.等，J.Stud.Alcohol,54：199-208,1993)。令人惊讶的是，进一步的研究表明，双硫仑至少与治疗不消耗酒精的可卡因成瘾者一样有效，甚至可能更有效(Carroll,K.M.等，Arch.Gen.Psychiatry,61：264-72,2004；George,T.P.等，BiolPsychiatry,47：1080-6,2000；Petrakis,I.L.等，Addiction,95：219-28,2000)。因此，不依赖ALDH的机制必须负责双硫仑促进可卡因节要的能力(Gaval-Cruz,M.等，Mol.Interv.,9：175-87,2009；Weinshenker,D.等，Neuropsychopharmacology,32：1433-51,2007)。随后，Schroeder等测试了在大鼠中双硫仑对可卡因和食物自施用行为的作用，以及寻求可卡因的药物引发的恢复(Schroeder,J.P.等，Neuropsychopharmacology,35：2440-9,2010)。其结果表明，双硫仑在治疗可卡因成瘾方面的效能与DβH的抑制和干扰环境刺激以触发复发的能力相关(Schroeder,J.P.等，Neuropsychopharmacology,35：2440-9,2010)。此外，去甲肾上腺素能体系在许多认知领域中起作用，包括工作记忆、注意力和记忆巩固(Coull,J.T.等，NeuroImage,10：705-15,1999；McGaugh,J.L.等，Psychopharmacology,202：3-14,2009；Sara,S.J.,Neuroscience,10：211-23,2009)。然而，过量的去甲肾上腺素能体系活性可能会损害认知。动物研究已经显示过量去甲肾上腺素能活性与注意力和工作记忆损害之间的相关性(Arnsten,A.F.,Nat.Rev.Neurosci.,10：410-22,2009；Sara,S.J.,Neuroscience,10：211-23,2009)。其它研究显示处在压力条件下的人的认知性能降低，表明过量的去甲肾上腺素能活性也影响人类认知(Campbell,H.L.等，Pharmacol.Biochem.Behav.,88：222-9,2008；Hermans,E.J.等，Science,334：1151-3,2011)。鉴于认知性能与去甲肾上腺素能体系活性之间的这种相关性，仍然存在一个问题，即基础程度的活性差异是否与认知性能差异有关，以及这种关系是否也受年龄的影响。在外周和CNS中，去甲肾上腺素能体系活性在年长者中比在较年轻成人中高(Featherstone,J.A.等，J.Gerontol.,42,271-6,1987；Lawlor,B.A.等，Biol.Psychiatry,38：185-8,1995；Supiano,M.A.等，Am.J.Physiol.,259：E422-31,1990)。先前已经展现，脑脊髓液NA的浓度在年长者中比在较年轻成人中高，但不清楚去甲肾上腺素能体系年龄差异可能是认知差异的因素。许多研究将过量去甲肾上腺素能活性与认知损害联系起来。因此，发现DβH抑制剂可用于增强认知，尤其在患有痴呆(包括额颞叶痴呆(FTD)、帕金森氏病和阿兹海默氏病(AD)或轻度认知损害(MCI))的患者中。迄今为止，文献中已经报道了几种DβH抑制剂。发现早期的第一代和第二代实例(例如双硫仑(Goldstein,M.等，LifeSci.,3:763,1964)和二乙基二硫代氨基甲酸酯(Lipp本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ia化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.23 GB 1616201.8;2017.08.29 GB 1713779.51.一种式Ia化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1是氢、C1-C6烷基、部分或完全氘代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6巯基烷基或氨基；R4是氢或C1-C3烷基；R5是氢或C1-C2烷基；或R4和R5与其所连接的碳原子一起组合以形成环丙基环，其中所述CH2部分任选地经两个氘原子取代；R6是C1-C6烷基或部分或完全氘代C1-C6烷基；A是C5-C7环烷基、呋喃基、噻吩基、甲基噻吩基或其中：X1是氢、卤基或甲基；X1’是氢或卤基；X2是氢、卤基或甲基；X2’是氢或卤基；X3是氢或氟；n是0或1，且在n是0时，单键接合在n是1时CH2部分将连接的碳原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4和R5与其所连接的碳原子一起组合以形成环丙基环，其中所述CH2部分任选地经两个氘原子取代。4.根据权利要求1至3所述的化合物，其中超过50％的取代基R5和A具有式Id的立体化学构型5.根据权利要求1至3所述的化合物，其中超过50％的取代基R5和A具有式Ie的立体化学构型6.根据权利要求1至5所述的化合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·苏亚雷斯达斯尔瓦，T·罗西，L·E·基斯，A·贝利亚弗，P·N·雷奥帕尔玛，
申请(专利权)人：巴尔波特拉及康邦亚股份有限公司，
类型：发明
国别省市：葡萄牙,PT