嘧啶并-二氮杂卓酮激酶骨架化合物及治疗PI3K介导的病变的方法技术

本发明专利技术涉及嘧啶并‑二氮杂卓酮化合物的用途，该化合物能调节蛋白质激酶如作为磷脂酰肌醇‑4,5‑二磷酸酯3‑激酶家族的I类IA型和I类IB型成员的PI3K‑γ和PI3K‑δ，以及使用此类化合物治疗多种疾病、病变或病症。

Pyrimidine-diazodrone kinase skeleton compounds and treatment of PI3K-mediated lesions

The present invention relates to the use of pyrimidine-azaproxenone compounds, which can regulate protein kinases such as PI3K_gamma and PI3K_delta, which are members of class I IA and class I IB kinases of phosphatidylinositol_4,5_diphosphate 3_kinase family, and use of such compounds to treat various diseases, lesions or diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶并-二氮杂卓酮激酶骨架化合物及治疗PI3K介导的病变的方法相关申请基于35U.S.C.§119(e)，本申请主张2016年4月7日递交的美国临时专利申请US62/319,459的优先权，其通过引用而以其整体并入本文。关于政府利益的声明本专利技术在美国国立卫生研究院的政府资助(批准号：R01CA172461)下作出。政府享有本专利技术的某些权利。
本专利技术涉及嘧啶并-二氮杂卓酮化合物，该化合物能调节蛋白激酶如磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶家族的I类IA型及I类IB型成员PI3K-γ及PI3K-δ；以及此类化合物在治疗多种疾病、病变或病症中的用途。
技术介绍
蛋白激酶代表蛋白质的一大家族，其在大量细胞过程的调节中以及维持对细胞功能的控制上扮演关键角色。蛋白激酶构成一大类在结构上相关的酶，它们对控制细胞内大量信号转导负责(见，Hardie,GandHanks,S.TheProteinKinaseFactsBook,IandII,AcademicPress,SanDiego,CA:1995)。由于其结构及催化功能的保留，蛋白激酶被认为是从共同的先祖基因进化而来。几乎所有激酶均含有相似的250至300个氨基酸的催化域。基于激酶的磷酸酯化底物，可将激酶分为不同家族(如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。通常，蛋白激酶通过催化从三磷酸核苷至牵涉入信号传导通道中的蛋白酶受体的磷酰基转移而介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件用作可调节或调整靶标蛋白质生物学功能的分子开关。这些磷酸化事件基本上响应多种细胞外刺激或其它刺激而被触发。此类刺激的实例包括环境和化学应力信号(如，冲击、热震、紫外线辐射、细菌内毒素、及H2O2)、细胞因子(如，白介素-1(IL-I)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、及生长因子(如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、及纤维母细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子激活、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成的控制、细胞周期的存活及调节关的响应。本文揭示抑制蛋白激酶PI3K的一种或多种亚型的活性的化合物，该化合物因此被预期可用于治疗激酶相关的疾病。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供一种治疗由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含给药激酶抑制剂化合物，如式A化合物：或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，X是CHR4、CR4、NH、NR4或N；Y是NR5、N、S、SO、SO2、O、CHR5、或CR5；其中，X与Y的至少一个是NH、NR4、NR5、N、S、SO、SO2、或O；A是单键或双键；B是单键或双键，且A及B都不是双键；R'是H或烷基；L不存在或是S、SO、SO2、或CO；R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；且R1可任选经取代；R2是氢或任选经取代的烷基；R3是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；R4是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；R5是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；或R3及X与它们所附接的原子一起形成3至8元的碳环、芳基、杂环、或杂芳基，其各自可任选经取代；或X及Y与它们所附接的原子一起形成3至8元的碳环、芳基、杂环、或杂芳基，其各自可任选经取代；以及R6是氢或任选经取代的烷基。多种具体例中，R2与R5各自独立为未取代的烷基。多种具体例中，R2与R5各自为甲基。多种具体例中，该化合物是式F-1-a化合物：或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，p是0或1。多种具体例中，p是0。多种具体例中，p是1，且R7是未经取代的烷基。多种具体例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、哌啶基、吡咯烷、苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基(pyridizinyl)、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或三唑基，其各自可任选经取代。多种具体例中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。多种具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；其中，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。多种具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、CO2Me、多种具体例中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或双环[1.1.1]戊-1-基，其各自可任选经取代。多种具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、碳环、SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、SO2NH2、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，其各自可进一步经取代；以及其中，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。多种具体例中，R1选自下列所组成的组：多种具体例中，该疾病是由PI3K-γ及/或PI3K-δ介导的。多种具体例中，该疾病是癌症或增殖性疾病。多种具体例中，该疾病是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、胃细胞癌、乳腺细胞癌、胰腺细胞癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、乳头状肾细胞癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、实体瘤、或血源性癌(如，慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、或惰性(indolent)非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。多种具体例中，该疾病是炎性疾病或自体免疫性病变。多种具体例中，该疾病是过敏症、哮喘、肾小球性肾炎、炎症、狼疮、或类风湿性关节炎。多种具体例中，该疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病变、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、及其它关节病症、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关的病症、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、神经炎症、过敏症、疼痛、神经性疼痛、发烧、肺部病变、肺炎、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、矽肺病、慢性肺部炎性疾病、及慢性阻塞性肺疾病(COPD)；心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、血栓症、充血性心力衰竭、心脏再灌注性损伤、以及与高血压及/或心衰关联的并发症如血管器官损害、血管再狭窄、心肌症、包括缺血性和出血性中风的中风、再灌注性损伤、肾再灌注性损伤、包括中风和脑缺血的缺血、及心脏/冠状动脉架桥术所致的局部缺血、神经退行性病变、肝病和肾本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇‑4,5‑二磷酸酯3‑激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，其包含向该受试者给药式(F‑1)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.07 US 62/319,4591.一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，其包含向该受试者给药式(F-1)化合物：或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，其中R1可任选经取代；R2是氢或任选经取代的烷基；R5是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的碳环；R6是氢或任选经取代的烷基；R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及p是0至4。2.如权利要求1所述的方法，其中，R2和R5各自独立为未取代的烷基。3.如权利要求1所述的方法，其中，R2和R5各自为甲基。4.如权利要求1所述的方法，其中，该化合物是式F-1-a：或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，p是0或1。5.如权利要求1所述的方法，其中，p是0；或p是1，且R7是未取代的烷基。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、哌啶基、吡咯烷、苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或三唑基，其各自可任选经取代。7.如权利要求6所述的方法，其中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。8.如权利要求7所述的方法，其中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；其中RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合形成杂环，其各自可进一步经取代。9.如权利要求7所述的方法，其中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、CO2Me、10.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或双环[1.1.1]戊-l-基，其各自可任选经取代。11.如权利要求10所述的方法，其中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、碳环、SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、SO2NH2、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，其各自可进一步经取代；以及其中RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合形成杂环，其各自可进一步经取代。12.如权利要求10所述的方法，其中，R1选自下列组成的组：13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，该疾病由PI3K-γ及/或PI3K-δ介导。14.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，该疾病是癌症或增殖性疾病。15.如权利要求14所述的方法，其中，该疾病是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、和骨癌、胃细胞癌、乳腺细胞癌、胰腺细胞癌、神经胶质瘤、和肝细胞癌、乳头状肾细胞癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、实体瘤、或血源性癌。16.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，该疾病是炎性疾病或自体免疫性病变。17.如权利要求16所述的方法，其中，该疾病是过敏症、哮喘、肾小球性肾炎、炎症、狼疮、或类风湿性关节炎。18.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，该疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病变、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、及其它关节病症、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关的病症、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎；神经炎症、过敏症、疼痛、神经性疼痛、发烧、肺部病变、肺炎、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、矽肺病、慢性肺部炎性疾病、及慢性阻塞性肺疾病(COPD)；心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、血栓症、充血性心力衰竭、心脏再灌注性损伤、以及与高血压及/或心衰关联的并发症如血管器官损害、血管再狭窄、心肌症、包括包括缺血性和出血性中风的中风、再灌注性损伤、肾再灌注性损伤、包括中风和脑缺血的缺血、及心脏/冠状动脉架桥术所致的局部缺血、神经退行性病变、肝病和肾炎、胃肠病症、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠道易激综合征、溃疡性结肠炎、溃疡性疾病、胃溃疡、病毒和细菌感染、败血症、败血性休克、革兰氏阴性败血症、疟疾、脑膜炎、HIV感染、机会性感染、感染或恶性肿瘤的继发性恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的继发性恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关并发症)、肺炎、疱疹病毒感染、由感染造成的肌痛、流行性感冒、自体免疫性疾病、移植物抗宿主反应和同种异体移植物排异、对骨吸收疾病的治疗、骨质疏松症、多发性硬化、癌症、白血病、淋巴瘤、结直肠癌、脑癌、骨癌、源自上皮细胞的瘤形成(上皮细胞癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、口腔癌、食道癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞及/或基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌、及其它影响整个身体上皮细胞的已知癌症、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)和急性早幼粒细胞白血病(APL)、包括瘤形成在内的血管生成、转移、中枢神经系统病变、具有炎性或细胞凋亡成分的中枢神经系统病变、阿尔兹海默症、帕金森症、亨廷顿症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊椎损伤、周围神经病变、犬B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、或惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。19.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，该疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病变、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、及其它关节病症、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关病症、牛皮癣、湿疹、皮炎、疼痛、肺部病变、肺炎、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、慢性肺部炎性疾病、及慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、充血性心力衰竭、心脏再灌注性损伤、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠道易激综合征、白血病、或淋巴瘤。20.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，该疾病是血管生成、动脉粥样硬化、关节炎、糖尿病视网膜病变、炎症、炎性肠病、重症肌无力、多发性硬化、骨关节炎、胰腺炎、牛皮癣、血管再狭窄、或干燥综合征。21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，该受试者被给药附加治疗剂。22.如权利要求21所述的方法，其中，该化合物及所述附加治疗剂同步给药或依次给药。23.如权利要求21或22所述的方法，其中，该附加治疗剂是抗炎剂或化疗剂。24.一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式F-1化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触：其中，R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，其中R1可任选经取代；R2是氢或任选经取代的烷基；R5是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的碳环；R6是氢或任选经取代的烷基；R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及p是0至4。25.一种抑制被证实需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式F-1化合物：或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，其中R1可任选经取代；R2是氢或任选经取代的烷基；R5是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的碳环；R6是氢或任选经取代的烷基；R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及p是0至4。26.如权利要求24或25所述的方法，其中，该受试者是人。27.如权利要求24至26中任一项所述的方法，其中，该化合物的抑制磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的Ki为小于1微摩尔。28.如权利要求24至27中任一项所述的方法，其中，R2与R5各自独立为未取代的烷基。29.如权利要求24至27中任一项所述的方法，其中，R2与R5各自为甲基。30.如权利要求24至29中任一项所述的方法，其中，该化合物是式F-1-a化合物：或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，p是0或1。31.如权利要求30所述的方法，其中，p是0；或p是1且R7是未取代的烷基。32.如权利要求24至31中任一项所述的方法，其中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、哌啶基、吡咯烷、苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或三唑基，其各自可任选经取代。33.如权利要求32所述的方法，其中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。34.如权利要求33所述的方法，其中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；其中RA各自独立选自烷基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环。35.如权利要求33所述的方法，其中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、CO2Me、36.如权利要求24至31中任一项所述的方法，其中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或双环[1.1.1]戊-1-基，其各自可任选进一步经取代。37.如权利要求36所述的方法，其中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、碳环、SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、SO2NH2、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，其各自可进一步经取代，其中RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或相同原子上的两个RA组合形成杂环，其各自可进一步经取代。38.如权利要求36所述的方法，其中，R1选自下列所组成的组：39.一种治疗受试者体内由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式A-1化合物：或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，X是CHR4、CR4、NH、NR4或N；Y是NR5、N、S、SO、SO2、O、CHR5、或CR5；其中X与Y的至少一个为NH、NR4、NR5、N、S、SO、SO2、或O；A是单键或双键；B是单键或双键；其中A与B都不是双键；R'是H或烷基；L不存在或是S、SO、SO2、或CO；R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中R1可任选经取代；R2是氢或任选经取代的烷基；R3是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；R4是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；R5是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；或R3及X与它们所附接的原子一起形成3至8元的碳环、芳基、杂环、或杂芳基，其各自可任选经取代；或X及Y与它们所附接的原子一起形成3至8元的碳环、芳基、杂环、或杂芳基，其各自可任选经取代；以及R6是氢或任选经取代的烷基。40.一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式A-1化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。41.一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式A-1化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。42.如权利要求39至41中任一项所述的方法，其中，该化合物具有根据式B-1的结构：或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R1是芳基或杂芳基，其可任选经取代；R2是氢或任选经取代的烷基；R3是氢或甲基；R4是氢或甲基；以及R6是氢。43.如权利要求39至41中任一项所述的方法，其中，该化合物具有根据式C-1的结构：或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R1是芳基或杂芳基，其可任选经取代；R2是氢或甲基；R3是氢；R4是氢；以及R6是氢。44.如权利要求39至41中任一项所述的方法，其中，该化合物具有根据式D-1的结构：或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，其中R1可任选经取代；R2是氢或任选经取代的烷基；R6是氢或任选经取代的烷基；R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及p是0至6。45.如权利要求39至41中任一项所述的方法，其中，该化合物具有根据式E-1的结构：或其药学可接受的盐、酯或前...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·S·格雷，T·张，F·M·弗格森，J·赵，J·倪，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US