8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物制造技术

本发明专利技术提供8,9‑二氢咪唑[1,2‑a]嘧啶并[5,4‑e]嘧啶‑5(6H)‑酮类化合物。具体而言，本发明专利技术提供式I的化合物，或其可药用盐或前药：

【技术实现步骤摘要】
8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物
本专利技术属于药物化学领域。本专利技术特别涉及8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物，及其作为治疗上有效的Wee1激酶抑制剂，和抗癌药物的应用。
技术介绍
真核细胞的生长、增殖的过程包括母细胞通过准确复制其包括遗传信息的基因组，通过细胞染色体的有丝分裂产生两个相同的子细胞。这种细胞的增殖、分裂过程被称为细胞周期(cellcycle)，这包括了细胞从一次分裂完成开始，到下一次分裂完成的整个过程。细胞周期包括四个生长阶段，有丝分裂后的蛋白质，RNA等大量合成的G1期，DNA合成复制的S期，有丝分裂前的准备阶段G2期和细胞进行有丝分裂的M期。细胞根据细胞状况和需要决定通过细胞周期进行分裂增殖，或停止。细胞增殖，分裂必须保持其遗传信息的完整和正确。是否进入细胞周期的下一阶段直至完成整个细胞周期是通过在细胞周期过程中的多个检验点(checkpoint)来保障并完成的。在细胞周期的整个过程中有多个细胞周期检验点(cellcyclecheckpoint)存在。每个细胞周期检验点都包括非常复杂的系统和由多个因子组成。在G1期内的检验点通过检验细胞内外的状态来决定是否进入细胞周期，从而决定细胞是否进入S期DNA合成。G1检验点是个复杂的系统，其中包括著名的CDK4/CDK6。另一个重要的检验点在细胞完成了DNA复制(S期)进入细胞生长期(G2期)，即所谓的G2-M检验点。这个检验点检验细胞合成DNA后是否有DNA损伤或缺损，从而决定细胞是否进行下面染色体分离的有丝分裂(M-期)。这一阶段的细胞周期检验点包括了复杂的激酶Cdk1复合体包括Cyclin-B-cdc2(Nurse,P.,1990,Nature344,503-508)。Cdk1的活化导致有丝分裂的起始，其随后的失活伴随着有丝分裂的完成。Cdk1的活性是通过cdc2结合细胞周期蛋白A(Cyclin-A)或细胞周期蛋白B(Cyclin-B)以及其磷酸化来调节的。比如，细胞周期蛋白B-Cdk1复合物的激活能使细胞有丝分裂(Lindqvist,A.,等人,2009,TheJournalofcellbiology185,193-202)。Cdc2在细胞进入有丝分裂前通过磷酸化维持在无活性的状态。其磷酸化状态是通过络氨酸激酶Wee1等来实现的。另外，还有M期细胞周期检验点。Wee1磷酸化Cdk1上的酪氨酸15(Y15)从而抑制Cdk1的活性(McGowan,C.H.,等人,1993,TheEMBOjournal12,75-85；Parker,L.L.,等人,1992,Science257,1955-1957)。因此，Wee1是Cdk1活性的关键抑制性调节剂，在G2-M期检测点起重要作用，保证当DNA复制完成后在DNA没有损伤的情况下进入有丝分裂(O’Connell,等人,1997,TheEMBOjournal16,545-554)。Wee1的丧失或失活可以导致过早进入有丝分裂，引起有丝分裂的失败和细胞死亡(Stumpff,J.,等人,2004,CurrBiol14,2143-2148)。一些肿瘤细胞的G1期细胞周期检验点有功能缺陷，依赖G2-M期检测点来保障细胞周期的进行(Sancar,A.,等人,2004,Annualreviewofbiochemistry73,39-85)。在这些癌细胞中由于p53蛋白功能的缺失，丧失Wee1表达或抑制Wee1的活性会导致G2-M期检验点的丧失，使肿瘤细胞对DNA损伤非常敏感，这个敏感化在丧失G1期检验点能力的肿瘤细胞中尤其突出(Wang,Y.,等人,2004,Cancerbiology&therapy3,305-313)。综上所述，抑制Wee1的活性可以有选择性促使细胞周期检验点有缺陷的癌细胞死亡；同时，对细胞周期检验点正常的正常细胞则作用甚小。因此，Wee1的抑制剂有可能用于癌症及其它细胞增殖病症的治疗的靶向药物。另外，由于抑制Wee1活性使细胞对DNA损伤的敏感度提高，Wee1抑制剂可以和造成DNA损伤或抑制DNA修复机制有关的抗癌药物联合使用，这包括和PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)、Niraparib、Rucaparib和Talazoparib；HDAC抑制剂伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他和贝利司他等等用于治疗癌症或其它细胞增殖病症。Wee1抑制剂还可能和其他与细胞分裂细胞周期检测点有关的抗癌药物的联合共用，包括Chk1/2抑制剂，CDK4/6抑制剂如帕博西尼，ATM/ATR抑制剂等等用于治疗癌症等病症。Karnak等人(ClinCancerRes,2014,20(9):5085-5096)的研究表明Wee1抑制剂AZD1775和PARP抑制剂olaparib联合使用可对放射治疗胰腺癌增敏。其结果证实了Wee1抑制剂和PARP抑制剂联合使用治疗胰腺癌可增敏放射疗效，支持了Wee1抑制使细胞对PARP抑制剂增敏的假设—通过抑制DNA修复和G2检验点功能对辐射治疗增敏，最终可导致未修复的损伤的DNA的积累直至细胞死亡。另外，有报道(BMCCancer,2015,15:462)将Wee1抑制剂MK1775和Chk1/2抑制剂AZD7762联合使用用于恶性黑素瘤细胞和异种移植模型中。结果显示，在Wee1和Chk1/2抑制剂的联合使用可协同单一药物的抑制效果，从而降低肿瘤细胞的增殖能力及激活了细胞凋亡机制；在异种移植模型中二者的联合使用可更好地抑制肿瘤生长。AZD1775是第一个在临床前模型中具有单药抗肿瘤活性的Wee1激酶抑制剂。I期临床研究显示出AZD1775对携带BRCA突变的实体瘤患者的单药疗效，并通过配对肿瘤活检发现跟靶向有关的变化和DNA损伤应答证实了其Wee1激酶抑制机制(JClinOncol,2015,33:3409-3415)。在AZD1775总共入组200多患者的一个临床I期中，研究了其在治疗晚期实体瘤患者的单药疗效和与吉西他滨、顺铂或卡铂联用的疗效，显示了其在一定的剂量下不管是单药还是与化药联用都是安全且可耐受的。在176例可评估疗效的患者中，94(53％)具有作为最佳应答的稳定疾病，以及17(10％)有部分应答。重要的是，AZD1775在TP53突变患者(n＝19)的应答率为21％，而在TP53野生型患者(n＝33)的应答率为12％，展现出其对TP53突变患者的巨大潜力(JClinOncol,2016Sep6,pii:JCO675991)。WO2012161812公开了以下三环化合物作为Wee1激酶抑制剂。其中，X是N或CR1；Y是N或CR2；Z是O、S或NH；R1和R2是H或C1-6烷基；R3是C1-8烷基，C2-8烯基，C3-8环烷基，芳基，或杂芳基等；R4是苯基，萘基，四氢萘基，茚基或茚满基，或5-16元单环、双环或三环杂环基等。WO2005021551公开了以下四环嘧啶或吡啶化合物作为蛋白激酶抑制剂。其中，X是N或CH；Y是NH，N(CN)，O或S；L是由C和N原子组成的4-原子链；Ra是H，C1-8烷基，CN，苯基或苄基；R1和R2独立是可被取代的饱和或不饱本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物，或其可药用盐或前药：

【技术特征摘要】
1.式I的化合物，或其可药用盐或前药：其中，A是N或C；R1为可被取代的C1-8烷基，可被取代的C2-8烯基，可被取代的C3-8环烷基，可被取代的芳基，或可被取代的杂芳基；R2为可被取代的杂环基，可被取代的芳基，或可被取代的杂芳基；R3-R7独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基、卤烷基、烯基、炔基、羟基烷基、胺基烷基、羧基烷基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、亚乙基二氧基，羟基酰胺基或可被取代的烷硫基。2.权利要求1的化合物，其中A为N，R1和R2为可被取代的芳基，R3-R7为氢。3.权利要求1的化合物，其中为式II的化合物，或其可药用盐或前药:其中，R3-R7独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基、卤烷基、烯基、炔基、羟基烷基、胺基烷基、羧基烷基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、亚乙基二氧基，羟基酰胺基或可被取代的烷硫基；Ar1和Ar2为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基。4.权利要求3的化合物，其中R3-R7为氢，Ar1和Ar2为可被取代的苯基。5.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：6-(2-氯苯基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；4-(2-氯苯基)-8-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1，2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺(环丙烷-1,4'-异喹啉)-7'-基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((2'-乙酰基-2',3'-二氢-1'H-螺(环丙烷-1,4'-异喹啉)-7'-基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-((2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺(环丙烷-1,4'-异喹啉)-7'-基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2,6-二甲基苯基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2,6-二甲基苯基)-2-((2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2,6-二甲基苯基)-2-((2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺(环丙烷-1,4'-异喹啉)-7'-基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-异丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-叔丁基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-环己基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-烯丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(噻吩-2-基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(呋喃-2-基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(1H-吡咯-2-基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(1H-咪唑-5-基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,8-二甲基-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9,9-二甲基-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((4-(吗啉基甲基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((4-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((2-氟-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((2-氯-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((2-三氟甲基-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((2-甲基-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((3-氟-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((3-氯-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((3-三氟甲基-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((3-甲基-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)氨基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶并...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡遂雄，田野，
申请(专利权)人：上海瑛派药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31