一类抗肿瘤作用的吡唑并嘧啶二氮*衍生物制造技术

本发明专利技术涉及医药领域，如结构式I所示的吡唑并嘧啶二氮

【技术实现步骤摘要】
一类抗肿瘤作用的吡唑并嘧啶二氮*衍生物
本专利技术涉及化学医药领域，特别涉及一类同时抑制极光激酶A、极光激酶B以及血管内皮细胞生长因子受体2或选择性抑制其中的两个或一个靶点的吡唑并嘧啶二氮衍生物，这些化合物和它们作为药物可接受的盐在治疗或控制肿瘤中应用，特别是治疗或控制实体瘤，特别用于治疗或控制胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、口腔癌和前列腺癌。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大难治性疾病之一，全球恶性肿瘤新发病例约为1090万/年，因恶性肿瘤而死亡的患者约有670万/年，因此治疗和控制肿瘤的药物研究是当前生物科学和药物化学领域的重要任务。随着抗肿瘤药物研发的不断推进，抗肿瘤药物的研发已经从传统的细胞毒药物转为了分子靶向药物的研究，分子靶向治疗是通过阻断在肿瘤细胞增殖分化转移中起到关键作用的信号通路，选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法，其具有特异性强，选择性高，不良反应少等特点。目前，已经有很多分子靶向药物上市或者在临床研究阶段，如吉非替尼、阿帕替尼、索拉非尼等。由于肿瘤种类众多，机制复杂，分子靶向药的研发任重道远，包括基因突变的靶点药物研发、新靶点药物的研发以及单分子多靶点药物的研发等。根据病理学和分子生物学等基础学科的研究，通过结合疾病发生的机制以及靶点的结构，设计通过阻止不同致病机制的单分子多靶点药物在抗肿瘤领域有巨大的应用前景。激光激酶(Aurora)家族属于丝氨酸/苏氨酸激酶，该家族有三个成员，分别为激光激酶A(AuroraA)，激光激酶B(AuroraB)，激光激酶C(AuroraC)，在结构上，三个成员高度保守，功能上各有不同。激光激酶在细胞有丝分裂中扮演重要角色，Aurora激酶是有丝分裂过程必需的，AURKA在有丝分裂纺锤体形成以及中心体成熟过程中扮演了重要的角色，AURKB对于染色体分离和细胞浆移动是必须的，研究表明，抑制Aurora激酶的活性会破坏细胞周期，阻止细胞增殖，引起很多类型的肿瘤细胞凋亡，同时对非分裂期细胞没有影响，寻找Aurora激酶的特异性抑制剂为肿瘤治疗提供了新方法。近年来，靶向作用于极光激酶(Aurora)的小分子抑制剂研究及临床前/临床研究显示极光激酶(Aurora)抑制剂具有显著的抗肿瘤作用。血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族属于酪氨酸激酶受体，该家族有三个成员，分别为血管内皮细胞生长因子受体1(VEGFR1)、血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2/KDR))和血管内皮细胞生长因子受体3(VEGFR3)。血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)与血管内皮细胞生长因子(VEGF)相结合在肿瘤的新生血管生成过程中发挥重要作用，其中VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞，是VEGF的主要受体。肿瘤可以通过新生血管获得丰富的营养，供其快速生长，还可以通过血管进行转移，因此，抑制肿瘤血管形成是治疗和控制癌症的有效手段。研究证明，靶向VEGFR尤其是VEGFR2的小分子抑制剂和生物药具有很好的抗肿瘤作用，目前已有多个抑制该靶点的药物上市，用于多种肿瘤的治疗，如用于治疗晚期胃癌的阿帕替尼、用于治疗不能手术的肝癌/不能手术的肾癌/晚期的分化的甲状腺癌/胃肠道间质瘤的索拉非尼、用于治疗转移性结直肠癌/转移性胃肠道间质瘤的瑞戈非尼等。吡唑并苯二氮母核是小分子药物的重要骨架之一，专利CN1603314及其系列专利中报道了一类吡唑并苯二氮衍生物，具有CDK激酶抑制活性其可作为用于抗细胞增殖和细胞增殖领域的药物，在后续的研究中，发现其中的部分化合物具有多重激酶活性，CN1603314专利技术中的结构式如式II所示。专利CN102603743中报道了一类氮杂苯并[f]薁衍生物具有显著抗肿瘤活性，CN102603743专利技术中的结构式如式III所示。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类对极光激酶A(AuroraA)，极光激酶B(AuroraB)以及血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2/KDR)具有显著的抑制作用的吡唑并嘧啶二氮衍生物。生物学体外体内实验证明，本专利技术的化合物具有显著的抗肿瘤活性。本专利技术包含的化合物结构如下描述所示：第一.结构式I的化合物以及其药学上可接受的盐其中R1为氢，-SR6，-NR7R8，-NHCOR9，氰基，-卤素，-OR10，-SO2R11，-NHSO2R12，-R13OR14，-COOR15，-CONR16R17，吗啉基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-Boc哌嗪基，哌啶基，低级烷基取代的五元或六元杂环；R2为低级烷基，氢，-CN，环烷烃，芳环，卤素，杂芳环，被羟基/卤素取代的低级烷烃；R3、R4和R5分别独立为氢，卤素，-CF3，-OMe，-OH，或取代或未取代的低级烷烃；R6、R7、R8、R9、R14、R15分别独立为氢，取代或未取代的低级烷基；R10、R11、R13为取代或未取代的低级烷基；R12为被卤素或-NR7R8取代的低级烷烃；R16，R17分别独立为H或-OH取代的低级烷烃；“低级烷烃”指含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪烃；“环烷基”指3～8个原子的非芳香部分或完全饱和的环状脂肪链；“五元或六元杂环”指含一个或多个杂原子的共5～6个原子的不饱和或完全饱和的环状脂肪链；“杂芳环”指含一个或多个杂原子，1或2个环，共5～10个原子的芳香基；“杂原子”指选自N、O、S的原子；第二.结构式I化合物其药学上可接受的有机酸或无机酸盐，包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、苯甲磺酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等。第三.所述第一、第二化合物的互变异构体，包括这些化合物的互变异构或互变异构混合物。主要的互变异构体如下所示：第四.一种药物组合物，包括第一至第三所述结构的化合物和药学上可接受的辅料。例如，生理盐水，明胶，阿拉伯树胶，乳糖，微晶纤维素，淀粉，改性淀粉，纤维素，改性纤维素，羟乙酸钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，滑石，胶体二氧化硅等。第五.第一至第四所述化合物以及其药学上可接受的盐用于制备治疗或控制肿瘤药物的用途。第六.第五中的用途，其中肿瘤疾病是胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、口腔癌和前列腺癌。第七.结构式I的化合物的合成路线如下：其中：R1为氢、-SR6、-NR7R8、-NHCOR9、氰基、-卤素、-OR10、-SO2R11、-NHSO2R12、-R13OR14、-COOR15、-CONR16R17、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-Boc哌嗪基、哌啶基、低级烷基取代的五元或六元杂环；R2为低级烷基、氢、-CN、环烷烃、芳环、卤素、杂芳环、被羟基/卤素取代的低级烷烃；R3、R4和R5分别独立为氢、卤素、-CF3、-OMe、-OH或取代或未取代的低级烷烃；R6、R7、R8、R9、R14、R15分别独立为氢，取代或未取代的低级烷基；R10、R11、R13为取代或未取代的低级烷基；R12为被卤素或-NR7R8取代的低级烷烃；R16，R17分别独立为H或-OH取代的低级烷烃；所述“低级烷烃”指含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪烃；所述“环烷基”指3～8个原子的非芳香部分或完全饱和的环状脂肪链；“五元或六元杂环”指含一个或多个杂原子的共5～6个原子的不饱和或完本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构式I的化合物以及其药学上可接受的盐

【技术特征摘要】
1.一种结构式I的化合物以及其药学上可接受的盐其中：R1为氢、-SR6、-NR7R8、-NHCOR9、氰基、-卤素、-OR10、-SO2R11、-NHSO2R12、-R13OR14、-COOR15、-CONR16R17、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-Boc哌嗪基、哌啶基、低级烷基取代的五元或六元杂环；R2为低级烷基、氢、-CN、环烷烃、芳环、卤素、杂芳环、被羟基/卤素取代的低级烷烃；R3、R4和R5分别独立为氢、卤素、-CF3、-OMe、-OH或取代或未取代的低级烷烃；R6、R7、R8、R9、R14、R15分别独立为氢，取代或未取代的低级烷基；R10、R11、R13为取代或未取代的低级烷基；R12为被卤素或-NR7R8取代的低级烷烃；R16，R17分别独立为H或-OH取代的低级烷烃；所述低级烷烃指含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪烃；所述环烷基指3～8个原子的非芳香部分或完全饱和的环状脂肪链；所述五元或六元杂环指含一个或多个杂原子的共5～6个原子的不饱和或完全饱和的环状脂肪链；所述杂芳环指含一个或多个杂原子，1或2个环，共5～10个原子的芳香基；所述杂原子指选自N、O、S的原子。2.根据权利要求1所述结构式I的化合物以及其药学上可接受的盐，其特征在于所述其药学上可接受的盐为有机酸的盐或无机酸的盐。3.根据权利要求2所述结构式I的化合物以及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述无机酸的盐为：与盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸酸、磷酸形成的盐；所述有机酸的盐为：与水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲磺酸、乳酸、富马酸、酒石酸形成的盐。4.一种权利要求1所述结构式I的化合物以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕伟，张秋萌，肖栋槐，沈倩倩，苏毅，陈奕，丁键，
申请(专利权)人：华东师范大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31