取代的咪唑并喹喔啉化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供取代的咪唑并[1,5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的咪唑并喹喔啉化合物及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域。本专利技术特别涉及取代的咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉和相关化合物，及其作为激酶抑制剂，包括ATM蛋白激酶抑制剂，和抗癌药物的应用。

技术介绍

[0002]哺乳类细胞每日面临大量造成DNA损伤的外部及内部的挑战，这包括DNA碱基的突变。这些突变轻者造成细胞功能上的改变包括导致恶性肿瘤的发生，重者直接造成细胞死亡。因此哺乳类细胞进化出了一套精细的DNA损伤修复机制(DNA damage response,DDR)来应对这些挑战。这个机制通过简短的细胞周期停顿来检测和修复DNA损伤以保障基因组的稳定从而细胞的存活。
[0003]DDR和癌症的发生有着难解难分的关系。科学研究发现DDR修复机制上的缺陷在多层面可导致癌症的发生，比如DDR基因的碱基突变已被发现导致多种癌症的发生，这包括携带BRCA1或BRCA2基因碱基突变的妇女患乳腺癌和卵巢癌的风险要比没有突变的人群高得多。而BRCA1和BRCA2正是DDR中基于同源重组修复DNA双链断裂的重要组成部分。研究也发现在多种恶性肿瘤细胞DDR中调节细胞周期的关键蛋白的缺失或功能丧失，这包括p53，ATM，ATR，BRCA1/2等等。
[0004]近年来随着科学的发展和对细胞DDR机制的理解，针对DDR组成蛋白的突变及功能的丧失开发新型抗癌靶向治疗药物引起人们极大的兴趣。比如PARP抑制剂通过抑制DNA损伤单链修复机制可针对性地杀死有BRCA1/2突变的癌细胞。这个作用机制称作“合成致死”。
[0005]ATM激酶是DDR的重要组成蛋白之一，属于PI3K
‑
相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。ATM激酶基因是在1995年研究毛细血管扩张性共济失调综合症时克隆的。ATM基因位于人染色体11q22
‑
23上，是一个包括66个外显子及9168个碱基的编码序列。ATM激酶是一个约350kDa分子量的大蛋白质。ATM激酶是DDR的重要组成部分之一。ATM激酶当DNA损伤引起双链断裂时被激活。其功能通过磷酸化下游蛋白而达到细胞周期转变点停顿，通过同源重组对损伤的DNA进行修复或进入细胞凋亡机制(Weber和Ryan,2016)。
[0006]ATM激酶信号传导可粗分为两种机制：典型机制由DNA双链断裂激活。当细胞检测到DNA双链断裂时，ATM激酶被转运到断裂部位并激活。虽然详细的激活机制还不是很清楚，但是激活过程包括了从同源二聚体拆分为有活性的单体(Bakkenist等人,2003)，Ser1981位点及其他位点的自磷酸化，以及乙酰化。激活后的ATM激酶进一步磷酸化下游底物，这包括细胞周期检查点蛋白(比如Chk1和Chk2)，DNA修复蛋白(BRCA1和RAD51)或细胞凋亡通路蛋白(p53)。研究表明，DNA双链断裂后所导致被磷酸化的蛋白有700种以上(Choi,Kipps和Kurzrock,2016)。此外，ATM还参与不直接和DNA损伤相关的功能，比如代谢，应对压力等，这些功能通常被称为非典型机制(Cremona等人,2013)。
[0007]以ATM激酶为药物靶标研发抗癌新药主要依赖两方面的考虑。通常基于DNA损伤因而对分化快的癌细胞造成毒性的放疗或细胞毒类化疗药物，比如拓扑异构酶抑制剂、DNA甲基化药物等由于DDR的存在使其造成的细胞毒性大大降低。因此联合抑制DDR组成蛋白功能
的抑制剂，比如PARP抑制剂，ATM抑制剂可极大地增强这类药物的药效。Gilardini Montani MS等人(J Exp Clin Cancer Res,2013,32:95)的研究表明降低ATM表达可增强乳腺癌细胞对PARP抑制剂的敏感性，为联合使用ATM抑制剂和PARP抑制剂治疗乳腺癌的可能性提供了理论基础。此外，Kubota E等人(Cell Cycle,2014,13(13):2129
‑
2137)则发现胃癌细胞中ATM蛋白表达水平对PARP抑制剂奥拉帕尼的敏感性有显著的相关性，应用小分子ATM抑制剂增强了p53失活的胃癌细胞对奥拉帕尼的敏感性。因此联合使用ATM抑制剂和PARP抑制剂有可能用于治疗胃癌。另外，对有DDR功能缺陷的癌细胞，通过合成致死机制ATM激酶抑制剂可单独使用，针对特定患者人群开发成靶向抗癌药物，具有药效好和毒性低的特点。
[0008]Degorce SL等人(J Med Chem,2016,59:6281
‑
6292)报道了一系列3
‑
喹啉甲酰胺作为ATM激酶抑制剂，而且在动物模型中观察到ATM激酶抑制剂与伊立替康(irinotecan)联合用药的良好药效。
[0009]遗传和药理学证据表明，减少ATM激酶活性可以减轻变异亨廷顿蛋白(mHTT，mutant huntington)在亨廷顿氏疾病(HD,Huntington
’
disease)细胞和动物模型中的毒性，提示选择性抑制ATM可为治疗HD提供一种新的临床干预手段。Leticia TS等人(J Med Chem,2019,62:2988
‑
3008)报道了一种可通过血脑屏障的ATM抑制剂，显示了良好的与小鼠大脑中的ATM激酶抑制作用相一致的药效动力学(PD)效应，且其药代动力学/药效动力学(PK/PD)关系显而易见。
[0010]稠合的杂芳基化合物作为激酶抑制剂已有公开。如WO2012034526公开了稠合的杂芳基化合物作为PI3K激酶抑制剂。WO2015170081公开了咪唑并喹啉酮作为ATM激酶抑制剂。WO2018127195和WO2018153365公开了取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂，尤其是ATM激酶抑制剂。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供结构如式I、式II、式IIIa和IIIb所示的新颖的取代的咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉化合物作为激酶抑制剂，特别是ATM激酶抑制剂。
[0012]本专利技术还提供了包含有效量的式I、式II、式IIIa或IIIb化合物的药用组合物，用来治疗癌症。
[0013]在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂，用来治疗癌症。
[0014]在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐，用来治疗癌症。
[0015]本专利技术也涉及到结构式I、式II、式IIIa和IIIb的新颖化合物的制备方法。
具体实施方式
[0016]本专利技术发现式I所示的取代的咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉化合物具有激酶抑制活性，可用作激酶抑制剂，特别是ATM激酶抑制剂。
[0017]应理解的是，本文所述的各实施方案的特征可任意组合，形成本文的技术方案；本文对各基团的定义适用于本文所述任一实施方案，例如，本文对烷基的取代基的定义适用于本文所述任一实施方案，除非该实施方案已清楚定义了烷基的取代基。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、同位素标记化合物、溶剂化物或可药用盐，或其混合物，或其前药：式中，A1为N或CR4；A2为N或CR5；A3为N或CR6；Cy为可被任选取代的芳基、可被任选取代的杂芳基、可被任选取代的杂环基或可被任选取代的环烷基；R1是可被任选取代的烷基、可被任选取代的烷氧基、可被任选取代的氨基、可被任选取代的碳环基、可被任选取代的杂环基、可被任选取代的芳基或可被任选取代的杂芳基；R2是可被任选取代的烷基或可被任选取代的碳环基；R4、R5和R6各自独立为氢、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、硝基、氰基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基、叠氮基或羧基；其中，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基和羧基各自可被任选取代。2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I化合物具有下式II所示结构：其中，A1为N或CR4；A2为N或CR5；A3为N或CR6；B1为N或CR7；B2为N或CR8；B3为N或CR9；和B4为N和CR
10
；R1是可被任选取代的烷基、可被任选取代的烷氧基、可被任选取代的氨基、可被任选取代的碳环基、可被任选取代的杂环基、可被任选取代的芳基或可被任选取代的杂芳基；R2是可被任选取代的烷基或可被任选取代的碳环基；R3是氢、烷氧基、氨基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述烷氧基、氨基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代；R4、R5、R6、R7、R8、R9和R
10
各自独立为氢、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、硝基、氰基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基、叠氮基或羧基；其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基和羧基各自可被任选取代。3.权利要求2所述的化合物，其特征在于，A1、A2和A3分别为CR4、CR5和CR6，其中，R4、R5和R6各自独立为氢、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或卤代C1‑4烷基；含B1、B2、B3和B的环为可被任选取代的吡啶环或可被任选取代的苯环；优选地，所述含B1、B2、B3和B4的环为B2为N的吡啶环；R1为可任选被取代的C1‑6烷基、任选被1
‑
4个C1‑6烷基取代的杂环基或杂芳基；优选地，R1选自C1‑4烷基、任选被1
‑
4个C1‑6烷基取代的四氢吡喃基、任选被1
‑
4个C1‑6烷基取代的哌啶
基、任选被1
‑
4个C1‑6烷基取代的吗啉基和任选被1
‑
4个C1‑6烷基取代的哌嗪基；R2为C1‑6烷基，优选为甲基；R3选自：氢，任选被
‑
NR
11
R
12
、
‑
NR
11
’
‑
C1‑6烷基、
‑
NR
11
’
R
12
’
取代的C1‑6烷氧基、任选被
‑
NR
11
R
12
取代的杂环基，其中，R
11
’
和R
12
’
各自独立选自氢和C1‑4烷基，或者R
11
’
和R
12
’
与N一起形成被1
‑
3个选自卤素、烷基和烷氧基取代的4元至8元杂环基；R
11
和R
12
各自独立选自氢或C1‑6烷基；或者R
11
和R
12
与N一起形成被1
‑
3个选自卤素、烷基和烷氧基取代的4元至8元杂环基(如氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基)；和R4、R5、R6、R7、R8、R9和R
10
各自独立为氢、卤素、C1‑4烷基或卤代C1‑4烷基。4.权利要求2的化合物，其中为式IIIa或式IIIb的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、同位素标记化合物、溶剂化物或可药用盐，或其混合物，或其前药：其中，B1、B3、B4、R1、R2、R3、R7、R8、R9和R
10
如权利要求2所定义；R6是氢、卤素、烷基或烷氧基。5.权利要求4所述的化合物，其特征在于，含B1、B3和B4的环为可被任选取代的吡啶环；R1为可任选被取代的C1‑6烷基、任选被1
‑
4个C1‑6烷基取代的杂环基或杂芳基；优选地，R1选自C1‑4烷基、任选被1
‑
4个C1‑6烷基取代的四氢吡喃基、任选被1
‑
4个C1‑6烷基取代的哌啶基、任选被1
‑
4个C1‑6烷基取代的吗啉基和任选被1
‑
4个C1‑6烷基取代的哌嗪基；R2为C1‑3烷基；R3选自：氢，任选被
‑
NR
11
R
12
、
‑
NR
11
’
‑
C1‑6烷基、
‑
NR
11
’
R
12
’
取代的C1‑6烷氧基、任选被
‑
NR
11
R
12
取代的杂环基，其中，R
11
’
和R
12
’
各自独立选自氢和C1‑4烷基，或者R
11
’
和R
12
’
与N一起形成被1
‑
3个选自卤素、烷基和烷氧基取代的4元至8元杂环基；R
11
和R
12
各自独立选自氢或C1‑6烷基；或者R
11
和R
12
与N一起形成被1
‑
3个选自卤素、烷基和烷氧基取代的4元至8元杂环基(如氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基)；R6为氢、卤素、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基，优选为氢；和R7、R8、R9和R
10
各自独立为氢、C1‑4烷氧基、卤素、C1‑4烷基或卤代C1‑4烷基；优选地，R7、R9和R
10
为氢，R8为氢、卤素、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基或卤代C1‑4烷基，优选R8为氢、C1‑4烷氧基或卤代C1‑4烷基。6.权利要求4的化合物，其中所述式IIIa和式IIIb化合物：R1为任选被1
‑
2个C1‑6烷基取代的杂环基，优选被1
‑
2个C1‑6烷基取代的吗啉基；R2为C1‑4烷基，优选为甲基；R3为任选被
‑
NR
11
R
12
取代的C1‑6烷氧基和任选被
‑
NR
11
R
12
取代的杂环基，其中，R
11
和R
12
各自独立选自氢或C1‑6烷基；或者R
11
和R
12
与N一起形成被1
‑
2个烷基取代的4元至8元杂环基(如杂氮环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基)；优选地，任选被
‑
NR
11
R
12
取代的杂环基团是哌啶基或哌嗪基，其环氮原子与化合物的其余部分相连，优选被
‑
NR
11
R
12
基团取
代；R6为氢、卤素或C1‑4烷氧基，优选为氢；和在式IIIa中，B1、B3和B4为CH；在式IIIb中，R7、R9和R
10
为氢。7.权利要求4的化合物，其中所述式IIIb化合物：R1为C1‑6烷基、任选被1
‑
3个选自卤素、C1‑4烷基和C1‑4烷氧基取代的杂芳基、任选被1
‑
2个C1‑6烷基取代的杂环基，优选地，R1为C1‑4烷基、任选被1
‑
2个C1‑6烷基取代的四氢吡喃基、任选被1
‑
2个C1‑6烷基取代的哌啶基、任选被1
‑
2个C1‑6烷基取代的吗啉基、任选被1
‑
2个选自卤素和C1‑4烷氧基取代的吡啶基和任选被1
‑
3个C1‑6烷基取代的哌嗪基；R2为C1‑6烷基，优选为C1‑4烷基，更优选为甲基；R3选自：任选被
‑
NR
11
R
12
、
‑
NR
11
’
‑
C1‑6烷基和
‑
NR
11
’
R
12
’
取代的C1‑6烷氧基、任选被
‑
NR
11
R
12
取代的杂环基，其中，R
11
’
和R
12
’
各自独立选自氢和C1‑4烷基；R
11
和R
12
各自独立选自氢或C1‑6烷基；或者R
11
和R
12
与N一起形成被1
‑
2个烷基取代的4元至8元杂环基(如杂氮环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基)；优选地，任选被
‑
NR
11
R
12
取代的杂环基团是哌啶基或哌嗪基，其环氮原子与化合物的其余部分相连，优选被
‑
NR
11
R
12
基团取代；R6为氢、卤素或C1‑4烷氧基；R7、R9和R
10
为氢；和R8为氢、卤素、被1
‑
4个卤素取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基。8.权利要求4
‑
7的化合物，其中R1选自：R2为C1‑3烷基，优选为甲基；R3选自：
9.权利要求的化合物选自：N,N
‑
二甲基
‑3‑
((5
‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)丙烷
‑1‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑3‑
(4
‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)苯氧基)丙烷
‑1‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)苯氧基)丙烷
‑1‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑3‑
(4
‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯氧基)丙烷
‑1‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑1‑
(2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)苯基)哌啶
‑4‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑1‑
(2
‑
氯
‑4‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)苯基)哌啶
‑4‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑1‑
(4
‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑4‑
胺；1
‑
(4
‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑4‑
胺；N
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑4‑
胺；N
‑
乙基
‑1‑
(4
‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑4‑
胺；3
‑
甲基
‑8‑
(6
‑
(3
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙氧基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉；8
‑
(1,3
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑3‑
甲基
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉；N,N
‑
二甲基
‑3‑
((5
‑
(3
‑
甲基
‑1‑
吗啉基咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)丙烷
‑1‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑3‑
((5
‑
(1
‑
((2S,6R)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉基)
‑3‑
甲基咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)丙烷
‑1‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑3‑
((5
‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(哌啶
‑1‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)丙烷
‑1‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑3‑
((5
‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)丙烷
‑1‑
胺；
N,N
‑
二甲基
‑3‑
((5
‑
(3
‑
甲基
‑1‑
((3S,5R)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)丙烷
‑1‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑3‑
((5
‑
(1
‑
异丙基
‑3‑
甲基咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)丙烷
‑1‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(1
‑
异丙基
‑3‑
甲基咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)苯氧基)丙烷
‑1‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑3‑
(4
‑
(1
‑
异丙基
‑3‑
甲基咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯氧基)丙烷
‑1‑
胺；1
‑
异丙基
‑3‑
甲基
‑8‑
(6
‑
(3
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙氧基)吡啶
‑3‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉；7
‑
氟
‑1‑
异丙基
‑3‑
甲基
‑8‑
(6
‑
(3
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙氧基)吡啶
‑3‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉；N,N
‑
二甲基
‑1‑
(2
‑
氟
‑4‑
(1
‑
异丙基
‑3‑
甲基咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)苯基)哌啶
‑4‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑1‑
(2
‑
氯
‑4‑
(1
‑
异丙基
‑3‑
甲基咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)苯基)哌啶
‑4‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑1‑
(4
‑
(1
‑
异丙基
‑3‑
甲基咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑4‑
胺；1
‑
(4
‑
(1
‑
异丙基
‑3‑
甲基咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑4‑
胺；N
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
(1
‑
异丙基
‑3‑
甲基咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑4‑
胺；N
‑
乙基
‑1‑
(4
‑
(1
‑
异丙基
‑3‑
甲基咪唑并[1,5
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡遂雄，田野，王晓珠，
申请(专利权)人：上海瑛派药业有限公司，
类型：发明
国别省市：