一种可诱导细胞巨泡式死亡的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种可诱导细胞巨泡式死亡的化合物及其制备方法和应用，该化合物为2

A compound that can induce cell macrovesicular death and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种可诱导细胞巨泡式死亡的化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药化学
，具体涉及一种可诱导细胞巨泡式死亡的化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的重大疾病，目前临床上绝大多数化疗药物通过细胞凋亡机制杀死肿瘤细胞而起到治疗效果，但由于肿瘤异质性和肿瘤细胞在药物处理下不断的进化使得自身不断适应外部环境，逐渐对化疗药物产生耐药性，从而制约了化疗药物在肿瘤治疗中临床应用。巨泡式死亡(Methuosis)是近年来发现的一种非凋亡细胞死亡的新形式，其主要特征是细胞质积累大量的透明空泡，但不具备细胞凋亡的一般特征。因此，开发诱导细胞巨泡式死亡的抗肿瘤药物，对提高恶性肿瘤化疗效果具有重要的科学意义和临床价值。

技术实现思路

[0003]针对上述现有技术，本专利技术提供一种可诱导细胞巨泡式死亡的化合物及其制备方法和应用，以解决现有凋亡机制杀死肿瘤细胞的化疗药物引起的耐药性问题。
[0004]为了达到上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：提供一种可诱导细胞巨泡式死亡的化合物，为2
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氯
‑
N
‑
(4
‑
(吡唑[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)苯基)乙酰胺，其化学式为
[0005][0006]本专利技术还提供了上述可诱导细胞巨泡式死亡的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0007](1)于冰水浴中，将2
‑
溴丙二醛和5
‑
氨基吡唑依次加入乙醇中，并搅拌反应4～6min后，其后逐滴加入浓盐酸，再于室温下反应5～7h，其后过滤、洗涤滤饼、干燥，得浅棕色固体；
[0008](2)将步骤(1)所得浅棕色固体、4
‑
氨基苯硼酸频哪醇酯、四(三苯基膦)钯和碳酸钾混合后，加入二氧六环/水混合液，于惰性气体保护下、70～90℃反应7～9h，再蒸发除去溶剂，残余物经萃取、洗涤、干燥后，再经纯化，得黄棕色固体；
[0009](3)将步骤(2)所得黄棕色固体溶于二氯甲烷中，再加入N,N
‑
二异丙基乙胺于冰水浴冷却8～12min后，逐滴加入氯乙酰氯，并于惰性气体保护下室温反应1.5～2.5h，再经萃取、洗涤、干燥、纯化后，即得。
[0010]在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进。
[0011]进一步，浅棕色固体的化学式为黄棕色固体的化学式为
[0012]进一步，2
‑
溴丙二醛、5
‑
氨基吡唑、乙醇和浓盐酸的用量比为30mol:30mol:36L:4ml，其中浓盐酸的浓度为12摩尔/升；浅棕色固体、4
‑
氨基苯硼酸频哪醇酯、四(三苯基膦)钯、碳酸钾和二氧六环/水混合液的用量比为5mol:5mol:5mol:7.5mol:12ml，其中二氧六环/水混合液中二氧六环与水的体积比为5:1；黄棕色固体、二氯甲烷、N,N
‑
二异丙基乙胺和氯乙酰氯的用量比为5mol:40L:6.5mol:6mol。
[0013]进一步，步骤(1)中，洗涤为用饱和碳酸氢钠溶液、水、乙醇依次洗涤；干燥为于50～70℃真空干燥10～14h。
[0014]进一步，步骤(2)中萃取的萃取剂为甲醇与二氯甲烷按体积比1:9混合的混合液；洗涤为用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤；干燥为用无水硫酸钠干燥；纯化为柱层析，所用溶剂为乙酸乙酯与正己烷按体积比1:3混合的混合液。
[0015]进一步，步骤(3)中，萃取的萃取剂为二氯甲烷；洗涤为用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤；干燥为用无水硫酸钠干燥；纯化为柱层析，所用溶剂为甲醇与二氯甲烷按体积比1:49混合的混合液。
[0016]本专利技术还提供了上述可诱导细胞巨泡式死亡的化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
[0017]进一步，肿瘤包括结肠癌、肺腺癌、宫颈癌、肝癌、乳腺癌和神经胶质瘤细胞。
[0018]本专利技术的有益效果是：
[0019]本专利技术的2
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氯
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N
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(4
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(吡唑[1,5
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a]嘧啶
‑6‑
基)苯基)乙酰胺具有诱导肿瘤细胞死亡的作用，这种细胞死亡是由该化合物诱导细胞内形成许多巨大空泡导致，称之为巨泡式死亡。该化合物具有较高的临床应用价值和良好的开发前景，可用于肿瘤疾病的治疗。本专利技术还提供了一种简便且适合大量合成化合物(2
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氯
‑
N
‑
(4
‑
(吡唑[1,5
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a]嘧啶
‑6‑
基)苯基)乙酰胺)的方法。
附图说明
[0020]图1为2
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氯
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N
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(4
‑
(吡唑[1,5
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a]嘧啶
‑6‑
基)苯基)乙酰胺诱导多种肿瘤细胞发生巨泡式死亡及对正常细胞HFC的作用图(其中肿瘤细胞包括：结肠癌细胞HCT116、肺腺癌细胞H1975、宫颈癌细胞Hela、肝癌细胞Hep3B、乳腺癌细胞MCF
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7、神经胶质瘤细胞U87MG和U251；COPPA为2
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氯
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N
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(4
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(吡唑[1,5
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a]嘧啶
‑6‑
基)苯基)乙酰胺)；
[0021]图2为2
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氯
‑
N
‑
(4
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(吡唑[1,5
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a]嘧啶
‑6‑
基)苯基)乙酰胺(COPPA)抑制乳腺癌细胞MDA
‑
MB
‑
231的细胞增殖图；
[0022]图3为2
‑
氯
‑
N
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(4
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(吡唑[1,5
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a]嘧啶
‑6‑
基)苯基)乙酰胺(COPPA)抑制乳腺癌细胞MDA
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MB
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231皮下肿瘤生长及对动物体重的影响(其中图(A)为COPPA抑制乳腺癌细胞MDA
‑
MB
‑
231皮下肿瘤照片；图(B)为COPPA抑制乳腺癌细胞MDA
‑
MB
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231皮下肿瘤重量统计图；图
(C)为COPPA对BALB/c
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nu小鼠体重的影响图)；
[0023]图4为2
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氯
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N
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(4
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(吡唑[1,5
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a]嘧啶
‑6‑
基)苯基)乙酰胺(COPPA)的制备流程本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可诱导细胞巨泡式死亡的化合物，其特征在于：所述化合物为2
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氯
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N
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(4
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(吡唑[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)苯基)乙酰胺，其化学式为2.根据权利要求1所述的可诱导细胞巨泡式死亡的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)于冰水浴中，将2
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溴丙二醛和5
‑
氨基吡唑依次加入乙醇中，并搅拌反应4～6min，其后逐滴加入浓盐酸，再于室温下反应5～7h，其后过滤、洗涤滤饼、干燥，得浅棕色固体；(2)将步骤(1)所得浅棕色固体、4
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氨基苯硼酸频哪醇酯、四(三苯基膦)钯和碳酸钾混合后，加入二氧六环/水混合液，再于惰性气体保护下、70～90℃反应7～9h，再蒸发除去溶剂，残余物经萃取、洗涤、干燥后，再经纯化，得黄棕色固体；(3)将步骤(2)所得黄棕色固体溶于二氯甲烷中，再加入N,N
‑
二异丙基乙胺于冰水浴冷却8～12min后，逐滴加入氯乙酰氯，并于惰性气体保护下室温反应1.5～2.5h，再经萃取、洗涤、干燥、纯化后，即得。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述浅棕色固体的化学式为所述黄棕色固体的化学式为4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述2
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溴丙二醛、5
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氨基吡唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡春生，方波，向玉，周安婷，唐艳，杨东林，黄玖红，
申请(专利权)人：重庆文理学院，
类型：发明
国别省市：