一种小分子HER2抑制剂的制备工艺制造技术

本发明专利技术提出一种小分子HER2抑制剂的制备工艺，其采用市售易得的3

Preparation process of a small molecule HER2 inhibitor

【技术实现步骤摘要】
一种小分子HER2抑制剂的制备工艺


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种化合物的制备工艺，具体涉及一种小分子HER2抑制剂TAS
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0728的制备工艺。

技术介绍

[0002]TAS
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0728(别名：TPC
‑
107)是一种新型的、可口服、具有高活性和高选择性的新一代小分子HER2激酶的高选择性共价结合抑制剂，由日本大鹏药品工业株式会社(Taiho Pharmaceutical Co.,Ltd.，简称TAIHO)研制。与已报道的HER2抑制性化合物如拉帕替尼(喹唑啉类)、阿法替尼(喹唑啉类)和来那替尼(氰基喹啉类)相比，TAS
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0728具有独特的化学结构，其结构如下式1所示化合物。
[0003][0004]TAS0728与HER2中的Cys共价结合并抑制激酶活性。与拉帕替尼不同，TAS
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0728对HER2激酶的抑制活性不受与HER2激酶结合后高浓度ATP存在的影响，这是共价结合TKI的一个特殊特征。TAS0728作为单一药物具本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式1所示化合物TAS
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0728的制备工艺，其特征在于，包括：(1)使式2所示化合物和式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；(2)使式4所示化合物和醇类溶剂以及钯金属络合物接触，以便获得式5所示化合物；(3)使式5所示化合物和式6所示化合物接触，以便获得式7所示化合物；(4)使式7所示化合物和醇类溶剂以及盐酸溶液接触，以便获得式8所示化合物；(5)使式8所示化合物和碱接触，以便获得式9所示化合物；(6)使式9所示化合物和碱以及丙烯酰氯接触，以便获得式1所示化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：向反应瓶中加入溶剂A，搅拌下分别加入式2所示化合物、式3所示化合物和碱，升温至80～90℃，并保温搅拌3～5h，反应结束后，降温至室温，并加入水，搅拌析晶1～3h，过滤，用水洗涤滤饼两次，滤饼真空干燥，得到式4所示化合物；任选地，在步骤(1)中，所述溶剂A为选自DMF、或DMAC的至少一种；任选地，在步骤(1)中，所述碱为选自碳酸钾、碳酸铯、或碳酸钠的至少一种；任选地，在步骤(1)中，式2所示化合物、式3所示化合物、碱的摩尔比为1:(1.0～1.1):(2.5～3.5)。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，优选式2所示化合物、式3所示化合物、碱的摩尔比为1:1.05:3.0；任选地，在步骤(1)中，优选式2所示化合物、式3所示化合物、碱的接触搅拌的反应温度为85℃，反应时间为4小时；任选地，在步骤(1)中，优选所述碱为选自碳酸钾。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：将式4所示化
合物、醇类溶剂和钯金属络合物溶解在溶剂B中，将系统内部用一氧化碳置换，然后加热至100
‑
120℃，搅拌3.5
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4.5小时之后，将反应混合物冷却至室温，向其中加入甲醇，再加入碱，将混合物搅拌30分钟，加入水之后，将水层用乙酸乙酯洗涤，并用盐酸调节至pH＝3，然后过滤得到的沉淀物，将过滤的沉淀物用水洗涤后，滤饼真空干燥，从而得到式5所示化合物；任选地，在步骤(2)中，所述醇类溶剂为选自C1
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C6的醇类溶剂，优选所述醇类溶剂为选自乙醇、甲醇、丙醇、或异丙醇的至少一种；任选地，在步骤(2)中，所述钯金属络合物为选自Pd(PPh3)2Cl2、或Pd(OAc)2的至少一种，优选所述钯金属络合物为选自Pd(PPh3)2Cl2；任选地，在步骤(2)中，所述碱为选自三乙胺、吡啶、或二甲基吡啶的至少一种；任选地，在步骤(2)中，所述溶剂B为选自DMF、NMP、或DMAC的至少一种；任选地，在步骤(2)中，式4所示化合物与醇类溶剂、以及钯金属络合物的摩尔比为1:(1.0～1.2):(0.03～0.08)，优选式4所示化合物与醇类溶剂、以及钯金属络合物的摩尔比为1:1.1:0.05；任选地，在步骤(2)中，式4所示化合物与醇类溶剂、以及钯金属络合物的接触搅拌的反应温度为107
‑
115℃，反应时间为4小时。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：将式5所示化合物、碱、式6所示化合物和DMF加入至反应瓶中，开启搅拌，并搅拌15min，再加入缩合剂，室温搅拌过夜，反应结束后，加入水，搅拌析晶，过滤，滤饼甲醇重结晶，真空干燥得到式7所示化合物；任选地，在步骤(3)中，所述碱为选自DIPEA、DIEA、或DMAP的至少一种；任选地，在步骤(3)中，所述缩合剂为选自TBTU、或HBTU的至少一种；任选地，在步骤(3)中，式5所示化合物与式6所示化合物、碱、缩合剂的摩尔比为1:(1.05～1.15):1:1，优选式5所示化合物与式6所示化合物、碱、缩合剂的摩尔比为1:1.1:1:1。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：将式7所示化合物和醇类溶剂加入至反应瓶中，开启搅拌至溶解，滴加HCl溶液，滴加完毕后，室温搅拌3～8h，反应毕，反应液减压浓缩，浓缩液加入二氯甲烷溶解，搅拌降温析晶2h，过滤，滤饼减压干燥，得到式8所示化合物；任选地，在步骤(4)中，所述醇类溶剂为选自C1
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C6的醇类溶剂，优选所述醇类溶剂为选自乙醇、甲醇、丙醇、或异丙醇的至少一种；任选地，在步骤(4)中，所述盐酸溶液为选自4N HCl溶液；任选地，在步骤(4)中，式7所示化合物和4N盐酸溶液的摩尔比为1:(2.0～3.5)，优选式7所示化合物和4N盐酸溶液的摩尔比为1:2.2。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，包括如下步骤：将式8所示化合物和乙腈加入至反应瓶中，开启搅拌，加入碱，室温搅拌过夜，反应毕，反应液减压浓缩，进行后处理，得到式9所示化合物；任选地，在步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：范昭泽，陈龙，胡伟，余艳平，陈程，
申请(专利权)人：武汉九州钰民医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：