一种瑞博西尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种瑞博昔利布中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）化合物Ⅰ、碘、催化剂A和溶剂A混合，升温至70

【技术实现步骤摘要】
一种瑞博西尼中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，特别涉及一种瑞博西尼中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]瑞博西尼(Ribociclib)由诺华公司研发的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，2017年3月14日美国FDA批准上市，用于治疗激素受体阳性(HR+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2
‑
)的绝经后妇女乳腺癌患者。诺华的Kisqali依然有很大希望成为重磅级药物，ClarivateAnalytics公司分析预测瑞博昔布2024年的销售额将突破十亿达12.31亿美元。
[0003]瑞博西尼的化学名为：7
‑
环戊基
‑
N,N
‑
二甲基
‑2‑
[[5
‑
(1
‑
哌嗪基)
‑2‑
吡啶基]氨基]‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲酰胺，其化学结构式如下所示：
[0004]目前文献报道的瑞博西尼合成方法中，关键在于如何高效构建关键中间体母环分子2
‑
氯
‑7‑
环戊基
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲醇，结构式如下所示：
[0004]专利WO2010020675.A1中报道瑞博西尼中间体的合成路线如下：以5
‑/>溴
‑
2,4
‑
二氯嘧啶为原料，经环戊胺取代得到环戊基嘧啶胺，环戊基嘧啶胺和3,3
‑
二乙氧基丙炔在双三苯基膦氯化钯和碘化亚铜共催化下发生Sonogashira偶联反应得到化合物，接着在四丁基氟化铵的作用下环合得到，经水解得到醛类化合物；
[0005]该条路线使用了炔代试剂3,3
‑
二乙氧基丙炔价格高昂，偶联反应也使用了
10mol％的钯催化剂，但是这步反应收率仅50％左右；路线中使用柱层析法分离化合物，不适合工业化生产。
[0006]专利US2012115878中报道瑞博西尼中间体的合成路线如下：以5
‑
溴
‑
2，4
‑
二氯嘧啶化合物为起始原料，与环戊胺经过N
‑
烃化反应获得化合物，接着与丙炔醇在双三苯基磷二氯化钯(PdCl2(PPh3)2)和TBAF的联合催化下通过Sonogashira反应得到化合物(6)，随后在TABF催化下环合得到化合物(
Ⅴ
)；
[0007]该条路线偶联反应使用2.5eq.三水合四丁基氟化铵作碱，下一步的环合反应使用2M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液促进环合，造成试剂浪费，合成成本增加。
[0008]专利CN108314686A以4
‑
氯
‑2‑
甲巯基嘧啶
‑5‑
甲酸乙酯(8)为起始原料；化合物(8)的酯基在THF中、氮气环境下经二异丁基氢化铝(DIBAL
‑
H)还原为醇，继而被活性二氧化锰氧化得4
‑
氯
‑2‑
甲巯基嘧啶
‑5‑
甲醛(10)。(10)与N
‑
环戊胺基甲酸乙酯发生N
‑
烃基取代后，在强碱作用下经分子内环合，一步构建了6
‑
位酯基取代、7
‑
位环戊基取代的2
‑
甲巯基
‑7‑
环戊基
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲酸乙酯(11)，然后(11)经水解、酸胺缩合得2
‑
甲巯基
‑7‑
环戊基
‑
N,N
‑
二甲基
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲酰胺(13)。(13)在间氯过氧苯甲酸(mCPBA)作用下，甲巯基被氧化成砜得2
‑
甲磺酰基
‑7‑
环戊基
‑
N,N
‑
二甲基
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲酰胺(14)；
[0009]该条路线该法反应步骤冗长，原料昂贵难以取得，工艺繁琐，总收率低(约15％)，不适合工业化大生产。
[0010]
技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于提供一种瑞博西尼中间体的制备方法，反应条件温和、反应收率高、可操作性强、生产成本低，绿色环保，适合大规模工业化生产。
[0012]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种瑞博西尼中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物Ⅰ(尿嘧啶)、碘、催化剂A和溶剂A混合，升温至70
‑
80℃，保温反应5
‑
6h反应生成化合物Ⅱ(5
‑
碘
‑
尿嘧啶)；(2)化合物Ⅱ、三氯氧磷和碱B混合，反应生成化合物Ⅲ(5
‑
碘
‑
2,4
‑
二氯嘧啶)；(3)将化合物Ⅲ和碱C溶于溶剂C，冷却至
‑
10
‑
0℃，滴加环戊胺和溶剂C的混合液，滴完后反应1
‑
5小时得到化合物Ⅳ；(4)在惰性气体保护下，将化合物Ⅳ、丙炔醇、钯催化剂、碱D、配体和活化剂加入到溶剂D中，进行Sonogashira偶联反应5
‑
10小时得到化合物
Ⅴ
(2
‑
氯
‑7‑
环戊基
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲醇)；合成路线如下：
[0013]其中，Pd salt表示钯催化剂。
[0014]本专利技术中以价格低廉、方便易得的尿嘧啶作为起始原料，经过简单的碘代、氯代得到高活性底物5
‑
碘
‑
2,4
‑
二氯嘧啶，成本节约。
[0015]本专利技术制备出活性较高的5
‑
碘
‑2‑
氯
‑
N
‑
环戊基嘧啶
‑4‑
胺在Sonogashira偶联反应中仅使用1/1000钯碳和少量氯化亚铜就可以实现偶联
‑
环合一锅法反应，并且使用价格低、单耗小的丙炔醇作为炔代试剂，丙炔醇用量是文献的三分之一不到，具有原子经济性。
[0016]本专利技术使用了更为环保的环保溶剂二乙二醇二甲醚作为偶联试剂，该溶剂非偶联反应的常用溶剂，在此类反应中的应用，反应绿色本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞博西尼中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物Ⅰ、碘、催化剂A和溶剂A混合，升温至70
‑
80℃，保温反应5
‑
6h反应生成化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ、三氯氧磷和碱B混合，反应生成化合物Ⅲ；(3)将化合物Ⅲ和碱C溶于溶剂C，冷却至
‑
10
‑
0℃，滴加环戊胺和溶剂C的混合液，滴完后反应1
‑
5小时得到化合物Ⅳ；(4)在惰性气体保护下，将化合物Ⅳ、丙炔醇、钯催化剂、碱D、配体和活化剂加入到溶剂D中，进行Sonogashira偶联反应5
‑
10小时得到化合物
Ⅴ
；合成路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂A选自DMAP、双氧水、硝酸铈铵中的一种；所述溶剂A选四氢呋喃、水、乙腈、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物Ⅰ、碘、催化剂A的摩尔比＝1.0：0.5
‑
1.0：0.05
‑
0.15。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱B选自三乙胺、N,N
‑
二甲基苯胺、N,N
‑
二异丙基乙胺中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物Ⅱ、三氯氧磷、碱B的摩尔比＝1.0：3.0
‑
10.0：1.5
‑
5.0。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱C选自碳酸钾、碳酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘陆军，邵建平，张伟伟，司体明，包戚明，钟为慧，凌飞，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：