【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于药物化学领域。特别地，本专利技术涉及取代的三环类化合物及其作为治疗上有效的parp抑制剂和抗癌药物的应用。
技术介绍
1、poly(adp-ribose)polymerase(parp)是指一组蛋白，它们的功能是以nad+为底物催化向受体蛋白添加adp-ribose的修饰反应。这是蛋白质转译后修饰的多种方式中的一种。因此它们也可被称为是adp-ribose转移酶。
2、根据蛋白的催化区域的氨基酸序列的相似性，在人类细胞中已发现有17种不同的parp酶(vyas等,2013 nature communication,4:3240/1-3240/13)。这些parp酶或者催化对受体蛋白的单一adp-ribose修饰，或者催化对受体蛋白进行多个adp-ribose转移形成多聚adp-ribose，也称poly(adp-ribose)修饰。parp的家族成员可以根据催化转移的adp-ribose是单一还是多个而分为两大亚型。parp酶对受体蛋白进行的adp-ribose修饰所导致的生物学功能涵盖非常广泛，许多功能也还不清楚。
3、parp1是parp大家族中细胞内含量最高、被研究的最多的一个。目前已有多个parp1抑制剂获得批准上市用于治疗癌症。parp1是一个由1014个氨基酸组成的蛋白(ncbi登记号p09874)，分子量大约为116kda，其结构包括dna结合和催化等区域。目前所知parp1参与细胞多项功能，在基因扩展、转录、细胞分裂、细胞分化、细胞凋亡以及dna损伤应答及修复等机制中都起着重
4、parp2是一个有559个氨基酸组成的蛋白，分子量大约为62kda，其结构包括dna结合和催化等区域(ame等,1999j biol chem 274:17860-17868)。parp2的催化区域和parp1的有极高的相似性。研究显示parp2有和parp1相似的功能，参与ber机制对dna损伤的修复(schreiber等,2002j biol chem 277:23028-23036)。目前已上市的parp抑制剂，包括olaparib、niraparib、talazoparib和rucaparib等，除了抑制parp1外都对parp2有相似的抑制活性。从临床试验结果看，这些已上市的parp抑制剂有着类似的药效，然而它们的毒性却有着较大的区别。比如，这些parp抑制剂的血液学毒性相似，但是talazoparib却有着和化疗药类似的脱发的副作用。最近一项比较多个parp抑制剂选择性的研究显示talazoparib除了抑制parp1和parp2外，还对parp家族的另外两个成员tnks1(tankyrase1)和tnks2(tankyrase2)有相当高的亲和力(ryan等,2021,j biol chem 296:100251/1-100251/13)。tnks1和tnks2氨基酸序列有很高的相似性，二者的整体序列中氨基酸序列83％相同，而催化区域的相同性达89％。tnks除了也在dna修复中有一定的作用外，它们还在维持端粒结构以及wnt/β-catenin信号通路中有一定的作用。打中除parp1之外的这些靶点有可能是引起机制外毒性，比如脱发和腹泻等的原因。另外，抑制parp2活性也可能导致血液毒性(farrés等,2013,blood122:44-54；farrés等,2015,cell deathanddifferentiation 22:1144-1157)。这些毒性有可能限制了parp抑制剂和其他靶向药物的联合使用。
5、因此，开发具有高度选择性的parp1抑制剂可能降低与机制相关和机制不相关的毒性。
6、已有多种选择性parp1抑制剂被公开，如wo2011006803、wo2013014038、wo2021013735和wo2021260092。
技术实现思路
1、本专利技术提供结构如式i(包括式ii、iii和iv)所示的化合物，这类化合物可作为parp抑制剂。特别地，相对于parp2，本专利技术的化合物是选择性parp1抑制剂。
2、本专利技术还提供了包含有效量的式i(包括式ii、iii和iv)化合物的药用组合物，用来治疗癌症。
3、在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
4、在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐。
5、本专利技术也涉及到结构式i(包括式ii、iii和iv)的新颖化合物的制备方法。
6、本专利技术还提供一种治疗或预防对parp活性(尤其是parp1活性)抑制有响应的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的式i(包括式ii、iii和iv)化合物或其可药用盐。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.下式I所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物：
2.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其中，Z环任选被1-3个取代基取代，取代基选自：羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷氧基和氨基(-NR'R”)，其中，R′和R″优选各自独立为H或C1-4烷基；优选地，Z环任选被1-3个选自卤素或C1-4烷基的取代基取代；
3.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其中Z环选自如下基团：
4.如权利要求1-3所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其中：
5.如权利要求1-4所述的化合物，或其立体异构体、
6.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其中，A1、A2和A3各自独立为CR1，各R1独立为氢、C1-3烷基或卤素；L为-CH2-或-CH2CH2-；Cy是被吡啶基取代的哌嗪基，且所述吡啶基至少被氨基酰基(-C(O)-NR′R″)取代，任选还可被卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基中的任意一个或两个取代基取代；R′和R″各自独立为氢、任选被羟基取代的C1-4烷基、或C3-8环烷基。
7.如权利要求1所述的式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其特征在于，所述式I化合物具有下式IIa或IIb所示结构：
8.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其特征在于，所述式I化合物具有下式式IIIa或IIIb所示的结构：
9.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其特征在于，所述式I化合物具有下式式IVa、IVb或IVc所示的结构：
10.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其中，
11.如权利要求1的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
12.权利要求1～11中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药在制备治疗或预防对PARP活性抑制有响应的疾病或病症的药物中的用途；优选地，所述疾病或病症是癌症。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，
14.一种药用组合物，包括权利要求1～11中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药与可药用载体。
15.如权利要求14所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐；优选地，所述至少一种已知的抗癌药物选自下组：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、依托泊苷、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.下式i所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物：
2.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其中，z环任选被1-3个取代基取代，取代基选自：羟基、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、羟基取代的c1-4烷氧基和氨基(-nr'r”)，其中，r′和r″优选各自独立为h或c1-4烷基；优选地，z环任选被1-3个选自卤素或c1-4烷基的取代基取代；
3.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其中z环选自如下基团：
4.如权利要求1-3所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其中：
5.如权利要求1-4所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其中，cy为任选取代的含氮5-7元杂环基，任选被1-3个基团取代，取代基选自：卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和c3-8环烷基，各自可独立地被1-5个选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的碳环基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、–nr′r″、-c(o)-nr′r″和羧基的取代基取代，其中，所述r′和r″各自独立为氢、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c3-8环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
6.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其中，a1、a2和a3各自独立为cr1，各r1独立为氢、c1-3烷基或卤素；l为-ch2-或-ch2ch2-；cy是被吡啶基取代的哌嗪基，且所述吡啶基至少被氨基酰基(-c(o)-nr′r″)取代，任选还可被卤素、c1-4烷基和卤代c1-4烷基中的任意一个或两个取代基取代；r′和r″各自独立为氢、任选被羟基取代的c1-4烷基、或c3-8环烷基。
7.如权利要求1所述的式i的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其特征在于，所述式i化合物具有下式iia或iib所示结构：
8.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其前药，或其混合物，其特征在于，所述式i化合物具有下式式iiia或iiib...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡遂雄，田野，王晓珠，
申请(专利权)人：上海瑛派药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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