Wee1制造技术

提供的是

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Wee1激酶抑制剂在治疗癌症疾病中的应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及癌症治疗领域，具体涉及
Wee1
激酶抑制剂在治疗具有
H3K27M
突变癌症疾病上的应用
。

技术介绍

[0002]真核细胞的生长和分裂过程称之为细胞周期
。
细胞通过细胞周期从新生细胞逐渐成长并分裂为两个细胞来进行繁殖
。
细胞周期大致包括
G1、S、G2
和
M
几个周期：
G1
期也称为生长期，这个阶段的特点是细胞代谢活跃，大量合成细胞生长所需的蛋白质
、
糖类
、
脂类和
RNA
等使细胞从一个新分裂的年轻细胞迅速成长到成熟细胞
。
也有一些细胞完成
G1
期后不再进行细胞周期的循环停留在这一阶段称之为
G0
期；
S
期的主要特点是
DNA
合成复制，细胞染色体由二倍体转变为四倍体，之后细胞进入
G2
期
。
这个阶段的特点是一方面细胞继续生长，另外对合成的
DNA
进行检查修复为细胞进入有丝分裂做好准备
。
细胞周期的最后一个阶段为
M
期，在这个阶段细胞通过有丝分裂由一个母细胞分裂为两个相同的子细胞，完成细胞繁殖
。
细胞周期的整个过程中存在多个细胞周期检验点
(cell cycle checkpoint)
，这包括
G1/S
或
G1
检查点和
G2/M
或
G2
检查点
。
它们的主要功能之一是检查确保细胞周期过程中遗传信息
(DNA)
复制的准确性及是否使细胞向前进入细胞周期的下一个阶段
。
[0003]每个细胞周期检验点都是由多个因子组成的系统通过复杂的机制工作的
。
比如，
G2
‑
M
检验点使用复杂的过程检查
DNA
损伤
。
这个细胞周期检验点中的一个重要激酶为
Cdk1
，其和
Cyclin
‑
B1
组成复合体
(Nurse,P.,1990,Nature 344,503
‑
508)。Cdk1
的活化及失活对细胞从
G2
期进入有丝分裂
(M)
及随后有丝分裂的完成起着至关重要的作用
。Cdk1
的活性控制是通过多重机制来调节的，包括与周期蛋白
A(Cyclin
‑
A)
或细胞周期蛋白
B(Cyclin
‑
B)
的结合以及磷酸化和去磷酸化
。Wee1
激酶磷酸化
Cdk1
并抑制其活性，从而延迟细胞进入有丝分裂
。
[0004]Wee1
是个酪氨酸激酶，通过磷酸化
Cdk1
上的酪氨酸
15(Y15)
从而抑制
Cdk1
的活性
(McGowan,C.H.,
等人
,1993,The EMBO journal 12,75
‑
85
；
Parker,L.L.,
等人
,1992,Science 257,1955
‑
1957)。
因此，
Wee1
是
Cdk1
活性的关键抑制性调节酶，在
G2/M
期检测点起重要作用
(O
’
Connell,
等人
,1997,The EMBO journal 16,545
‑
554)。Wee1
的丧失或失活会导致细胞过早进入有丝分裂，引起有丝分裂的失败和细胞死亡
(Stumpff,J.,
等人
,2004,Curr Biol 14,2143
‑
2148)。
一些肿瘤细胞的
G1/S
期细胞周期检验点有功能缺陷或丧失，严重依赖
G2/M
期检测点来保障细胞生长
、
分裂的进行
(Sancar,A.,
等人
,2004,Annual review of biochemistry 73,39
‑
85)。
在癌细胞中，
G1/S
检查点的功能常常由于
p53
突变等原因而丧失
。
当
DNA
损伤发生时，这些细胞严重依赖
G2/M
检查点功能，并且对
Wee1
功能丧失敏感
。(Wang,Y.,
等人
,2004,Cancer biology&therapy 3,305
‑
313)。
[0005]抑制
Wee1
的活性可以选择性促使细胞周期检查点有缺陷的癌细胞死亡，对细胞周期检查点正常的正常细胞则作用甚小
。
因此，
Wee1
激酶抑制剂有可能用于癌症及其他具有细胞周期检查点缺陷疾病的靶向药物
。
[0006]近年来，已报道和公开了多种
Wee1
激酶抑制剂，包括
WO2007126122(
取代的
1,2
‑
二氢
‑
3H
‑
吡唑并
[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮类化合物
)、WO2019028008、WO2019173082
和
WO202021032(
取代的
1,2
‑
二氢
‑
3H
‑
吡唑并
[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮类化合物
)、WO2015092431
和
WO2018162932(
取代的
2,3
‑
二氢嘧啶并
[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(1H)
‑
酮类化合物
),WO2019037678(
取代的
1,2
‑
二氢
‑
3H
‑
吡唑并
[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮类化合物
)、WO2020210377
和
WO2020210383(
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.Wee1
激酶抑制剂在制备用于预防或治疗具有
H3K27M
突变的癌症
、
毛细胞性星形细胞瘤
、
生殖细胞肿瘤或幕上间变性室管膜瘤的药物中的用途
。2.
如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述
Wee1
激酶抑制剂选自式
I
的化合物，或其可药用盐或前药：其中，
A
是
N
或
CR
15
；
R1为氢，可被取代的
C1‑8烷基，可被取代的
C2‑8烯基，可被取代的
C3‑8环烷基，可被取代的芳基，或可被取代的杂芳基；
R2为可被取代的杂环基，可被取代的芳基，或可被取代的杂芳基；
R3‑
R7和
R
15
独立为氢
、
卤素
、
可被取代的氨基
、
可被取代的烷氧基
、
可被取代的
C1‑
10
烷基
、
卤烷基
、
烯基
、
炔基
、
羟基烷基
、
氨基烷基
、
羧基烷基
、
硝基
、
氰基
、
酰氨基
、
羟基
、
巯基
、
酰氧基
、
叠氮基
、
羧基
、
亚乙基二氧基，羟基酰氨基或可被取代的烷硫基；或所述
Wee1
激酶抑制剂选自式
II
的化合物，或其可药用盐或前药：其中，
A'
是
N
或
CR6'
；
R1'
为氢，可被取代的
C1‑
C8烷基，可被取代的
C2‑
C8烯基，可被取代的
C3‑
C8环烷基，可被取代的芳基，可被取代的杂环基或可被取代的杂芳基；
R2'
为可被取代的碳环基，可被取代的杂环基，可被取代的芳基，或可被取代的杂芳基；
R3'
‑
R6'
独立为氢
、
卤素
、
可被取代的氨基
、
可被取代的烷氧基
、
可被取代的
C1‑
C
10
烷基
(
如卤烷基
、
羟基烷基
、
氨基烷基和羧基烷基
)、
烯基
、
炔基
、
硝基
、
氰基
、
酰氨基
、
羟基
、
巯基
、
酰氧基
、
叠氮基
、
羧基
、
亚乙基二氧基
、
羟基酰氨基或可被取代的烷硫基
。3.
如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述
Wee1
激酶抑制剂为下式
III
所示的化合物
、
其立体异构体
、
可药用盐或前药：
式中，
R
1”和
R
2”独立为卤素；
R
3”为卤素
、C1‑4烷基或
C1‑4烷氧基；
R
4”和
R
6”各自独立为
H
或
C1‑4烷基；
R
5”为
H
或
C1‑4烷基；
R
7”为
H、
卤素
、C1‑4烷基或
C1‑4烷氧基；和
X
为
CH
或
N。4.
权利要求1的用途，其特征在于，所述
Wee1
激酶抑制剂选自：6‑
(2
‑
氯苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；4‑
(2
‑
氯苯基
)
‑8‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑1，2‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
吡啶并
[3,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(4H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((2
‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((2,4,4
‑
三甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((2'
‑
甲基
‑
2',3'
‑
二氢
‑
1'H
‑
螺
(
环丙烷
‑
1,4'
‑
异喹啉
)
‑
7'
‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((2'
‑
乙酰基
‑
2',3'
‑
二氢
‑
1'H
‑
螺
(
环丙烷
‑
1,4'
‑
异喹啉
)
‑
7'
‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((2
‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((2,4,4
‑
三甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢
咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((2'
‑
甲基
‑
2',3'
‑
二氢
‑
1'H
‑
螺
(
环丙烷
‑
1,4'
‑
异喹啉
)
‑
7'
‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二甲基苯基
)
‑2‑
((2
‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二甲基苯基
)
‑2‑
((2,4,4
‑
三甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二甲基苯基
)
‑2‑
((2'
‑
甲基
‑
2',3'
‑
二氢
‑
1'H
‑
螺
(
环丙烷
‑
1,4'
‑
异喹啉
)
‑
7'
‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
异丙基
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
叔丁基
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
环丙基
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
环己基
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
烯丙基
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(
噻吩
‑2‑
基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(
呋喃
‑2‑
基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(1H
‑
吡咯
‑2‑
基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(1H
‑
咪唑
‑5‑
基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,8
‑
二甲基
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
9,9
‑
二甲基
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
((2S,6R)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(
吗啉基甲基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
((3R,5S)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
((3S,5R)
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；
6
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((2
‑
氟
‑4‑
((3R,5S)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((2
‑
氯
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((2
‑
氯
‑4‑
((3R,5S)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑2‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((2
‑
三氟甲基
‑4‑
((3R,5S)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((2
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((2
‑
甲基
‑4‑
((3R,5S)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
氟
‑4‑
((3R,5S)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
氯
‑4‑
((3R,5S)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑3‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
三氟甲基
‑4‑
((3R,5S)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲基
‑4‑
((3R,5S)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基
)
‑3‑
甲基苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
((3S,5R)
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑3‑
甲基苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑3‑
硝基苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3,5
‑
二甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((6
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
吡啶
‑3‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((2'
‑
异丙基
‑
2',3'
‑
二氢
‑
1'H
‑
螺
[
环丙烷
‑
1,4'
‑
异喹啉
]
‑
7'
‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((5
‑
甲基
‑
4,5,6,7
‑
四氢吡唑并
[1,5
‑
a]
吡嗪
‑2‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氟
‑6‑
三氟甲基苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氟
‑6‑
甲基苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((4
‑
((3R,5S)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((4
‑
((3S,5R)
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((2
‑
氟
‑4‑
((3S,5R)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((2
‑
氯
‑4‑
((3S,5R)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((2
‑
三氟甲基
‑4‑
((3S,5R)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((3
‑
氟
‑4‑
((3S,5R)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((3
‑
氯
‑4‑
((3S,5R)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑3‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((3
‑
三氟甲基
‑4‑
((3S,5R)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；
6
‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲基
‑4‑
((3S,5R)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲基
‑4‑
((3S,5R)
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((5
‑
甲基
‑
4,5,6,7
‑
四氢吡唑并
[1,5
‑
a]
吡嗪
‑2‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
三氟甲基苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲氧基苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二甲基苯基
)
‑2‑
((4
‑
((3R,5S)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(4
‑
氯苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(3
‑
氯苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,4
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,5
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,3
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(
嘧啶
‑2‑
基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
环丁基
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
环戊基
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,
4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
苯基
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(
吡啶
‑2‑
基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(
吡啶
‑3‑
基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(
吡啶
‑4‑
基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氟苯基
)
‑2‑
((3,5
‑
二甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(2
‑
(
二甲氨基
)
乙氧基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(3
‑
(
二甲氨基
)
丙氧基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基
)
氧基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
((2
‑
(
二甲氨基
)
乙基
)
氨基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
((3
‑
(
二甲氨基
)
丙基
)
氨基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
((3
‑
(
二甲基氨基
)
丙基
)(
甲基
)
氨基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(
甲基
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；
6
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
二甲氨基
)
哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(
二甲氨基
)
哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(
二甲氨基
)
哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
溴
‑4‑
(4
‑
(
二甲氨基
)
哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(
二甲氨基
)
哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮的；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
氟
‑5‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(
二甲氨基
)
哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
吡嗪
‑2‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3,5
‑
二氯
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
氟
‑5‑
甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
氟
‑5‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
氯
‑5‑
甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
氯
‑5‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
溴
‑5‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲基
‑5‑
三氟甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基
)
‑2‑
((3
‑
甲氧基
‑5‑
甲基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((2,5
‑
二甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((5
‑
氯
‑
2,4,4
‑
三甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((2,4,4,5
‑
四甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((5'
‑
氯
‑
2'
‑
甲基
‑
2',3'
‑
二氢
‑
1'H
‑
螺
(
环丙烷
‑
1,4'
‑
异喹啉
)
‑
7'
‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((2',5'
‑
二甲基
‑
2',3'
‑
二氢
‑
1'H
‑
螺
(
环丙烷
‑
1,4'
‑
异喹啉
)
‑
7'
‑
基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((3,5
‑
二氯
‑4‑
((3S,5R)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((3
‑
氯
‑5‑
甲基
‑4‑
((3S,5R)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(
二甲氨基
)
哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑
a]
嘧啶并
[5,4
‑
e]
嘧啶
‑
5(6H)
‑
酮；6‑
(2,6
‑
二氯苯基
)
‑2‑
((3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(
二甲氨基
)
哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
‑
8,9
‑
二氢咪唑并
[1,2
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：田野，蔡遂雄，郭明川，谢志逸，王嵘，周瑞宇，
申请(专利权)人：上海瑛派药业有限公司，
类型：发明
国别省市：