吡咯并苯并二氮杂类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，涉及吡咯并苯并二氮杂类化合物及其制备方法，及在制备抗纤维化、抗肿瘤转移、抗肿瘤生长药物中的应用。本发明专利技术所述的化合物及其在药学上可接受的盐如通式I或II所示，其中，R1、R2、R3、R4、m、n、p如权利要求书和说明书所述。本发明专利技术所述的化合物及其在药学上可接受的盐可以和药学上可接受的载体或赋形剂制备在成药物组合物。本发明专利技术的化合物及其药学上可接受的盐及其它们的药物组合物可以制备成片剂、胶囊、注射用溶液或安瓶、栓剂、贴剂、可吸入的粉末制剂、混悬剂、乳剂和软膏，用于抗纤维化、抗肿瘤转移、抗肿瘤生长。抗肿瘤生长。抗肿瘤生长。

【技术实现步骤摘要】
吡咯并苯并二氮杂类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，涉及吡咯并苯并二氮杂类化合物及其制备方法，及在制备抗纤维化、抗肿瘤转移、抗肿瘤生长药物中的应用。

技术介绍

[0002]一、组蛋白去乙酰化酶6抑制剂
[0003]组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是在表观遗传调控方面起重要作用的酶，可调节组蛋白、转录因子、分子伴侣和信号分子等多种蛋白质的乙酰化水平。HDAC通常与染色质的浓缩以及多种转录基因的沉默相关。因此，HDAC抑制剂(HDACi)可用于治疗癌症，炎症，神经退行性疾病和代谢紊乱等多种疾病。而一般的HDACi为非选择性或部分选择性的抑制剂，它们通常会引起许多副作用，如疲劳、味觉障碍、恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、心脏毒性等。这些毒性作用可能与抑制剂作用于多个种型或缺乏对同种型成员的选择性有关系。HDAC6选择性抑制剂可通过避免多个组蛋白乙酰化诱导的全基因表达变化而显示出较低毒性。因此，HDAC6抑制剂具有良好的研究前景。
[0004]二、抗纤维化
[0005]纤维化(fibrosis)是一个医学概念，纤维化可发生于多种器官(肝、肾、肺、心等等)，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。任何原因只要能引起组织细胞损伤，均可导致组织细胞发生变性、坏死和炎症反应，如果损伤很小，损伤细胞周边正常实质细胞将发生增生修复，这种修复可完全恢复正常的结构和功能。然而如果损伤较大或反复损伤超出了损伤周围实质细胞的再生能力时，间质纤维结缔组织(细胞外基质)将大量增生对缺损组织进行修复，即发生纤维化的病理改变。因此本质上纤维化是组织遭受损伤后的修复反应，以保护组织器官的相对完整性。增生的纤维结缔组织虽然修复了缺损，但却不具备原来器官实质细胞的结构和功能。如果这种修复反应过度、过强和失控时，就会引起器官的纤维化和导致器官的功能下降。
[0006]TGF
‑
β作为一类重要的细胞因子，调节多种生物学过程，包括胚胎发生，细胞分化，器官发生和免疫反应等，在纤维化发生及肿瘤转移领域受到了广泛的关注，是目前公认的致纤维化作用最强的细胞因子。TGF
‑
β的来源有很多，巨噬细胞，活化的肺泡上皮细胞，内皮细胞以及成纤维细胞均可分泌。TGF
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β具有3种亚型，它们具有相似的生物活性，但表达模式不同，TGF
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β1是在晚期肺纤维化上皮细胞中有差异表达的亚型。在生理条件下，TGF
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β1对肺形态发生和体内平衡是必要的，而异常的TGF
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β1信号传导已被证明是肺纤维化进展的中心。在TGF
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β1的刺激下，细胞外基质(Extracellular Matrix,ECM)被生成并且大量沉积。研究发现，TGF
‑
β1导致肺纤维化的发生途径有很多种，包括诱导上皮细胞
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间充质转化(Epithelial
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Mesenchymal Transition,EMT),对成纤维细胞直接作用以及刺激巨噬细胞等分泌其他促纤维化因子等。体外实验证明，用TGF
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β1诱导刺激成纤维细胞后，可上调组蛋白去乙酰化酶6(HADC6)和热休克蛋白90(HSP90)蛋白的表达，而使用HDAC6特异性抑制剂
后，HDAC6和HSP90表达均下降，抑制TGF
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β1/Smad通路，可以阻断肌成纤维细胞分化。这提示HDAC6抑制剂可抑制肌成纤维细胞的分化和胶原沉积，它可能是治疗纤维化的一个潜在的靶向药剂。
[0007]三、抗肿瘤转移
[0008]肿瘤转移是恶性肿瘤所具有的一项生物学特性，也是造成患者预后较差、癌症复发、甚至病情恶化的主要病因。肿瘤转移大多包括以下四个阶段：a.机体原发部位肿瘤细胞大量增殖，并开始从原发病灶脱落；b.脱落的肿瘤细胞，穿破上皮的基底膜向间质浸润，随后发生转移进入血管和淋巴系统等部位；c.部分肿瘤细胞在转移过程中，通过自身特异性黏附和免疫逃逸而存活，随血流或淋巴流转移到机体其它器官；d.转移的肿瘤细胞吸附到机体脏器的血管壁并向外渗透穿破血管，首先产生较小的肿瘤病灶，随着肿瘤细胞的无限增殖逐渐产生继发瘤，可再次转移到机体其它器官。随着现代技术的发展，关于抗肿瘤转移药物的研发主要针对转移阶段的多个环节，并且在临床等研究领域均获得了不同程度的突破。研究表明，在许多肿瘤细胞和组织中组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)的活性和表达均处于异常状态，为重要的抗肿瘤靶点。HDAC6的表达水平在多种肿瘤细胞和组织中异常上调，例如：乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和肺癌等恶性肿瘤，而这种高表达与肿瘤的侵袭和转移过程乃至与患者临床病理特征均密切相关。HDAC6在促进肿瘤恶性转化的过程中，使细胞生长失去了正常的调控导致异常增生，并且使转化的细胞进行锚定非依赖性生长以躲避失巢凋亡现象。细胞的运动能力对于机体肿瘤的转移具有十分重要的意义，而HDAC6可以通过调节非组蛋白底物从而参与调控肿瘤细胞的侵袭和转移。HDAC6表达水平的异常上调会使机体乙酰化水平失衡，α
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tubulin的乙酰化作用降低导致微管动力学增加，从而加速细胞的运动；相反，抑制HDAC6的活性或表达使机体α
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tubulin过度乙酰化，黏着斑因大量聚积而有效抑制细胞运动能力。HDAC6不仅可以通过调节α
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tubulin来影响细胞的迁移能力，还可以通过调节皮质肌动蛋白和Hsp90的乙酰化水平从而发挥其生物学功能。HDAC6可特异性调控α
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tubulin、Hsp90等非组蛋白底物，因而可通过多种途径参与细胞的生命进程，而抑制HDAC6可以从多方面抑制肿瘤的发展。HDACi能够获得较好的肿瘤抑制效果，但是广谱HDACi存在的较大问题是普遍具有恶心、呕吐以及骨髓抑制等毒副反应，因而大大限制了其临床应用范围。与HDACs的广谱抑制剂相比其选择性抑制剂更具优势，HDAC6特异性抑制剂对正常细胞几乎没有细胞毒性，极大可能消除广谱HDACi存在的选择性差、毒副反应大等缺点，该优势使特异性HDAC6抑制剂的研发成为了研究的热点。
[0009]四、抗肿瘤生长
[0010]癌症是严重影响居民健康的危险因素，近十年全球范围内癌症负担呈持续增长态势，在我国肿瘤死亡占全部死因的1/4，位居死亡第一位。癌症不仅给患者家庭和社会带来沉重负担，也对公共安全和社会稳定造成影响。我国癌症发病近十年来呈上升态势，每年增加约4％，调整年龄因素之后，每年增长约2％。目前我国癌症高发的主要因素是人口老龄化，其他致癌因素中也包括空气环境污染、不健康饮食、身体活动不足、肥胖/超重、吸烟等。随着我国人口老龄化趋势加剧、以及不良生活方式广泛存在，我国癌症发病和死亡率还将不断上升。HDAC6可特异性调控α
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ或II所示的吡咯并苯并二氮杂类化合物或药学上可接受的盐，及其光学活性体:其中，R1、R2、R3、R4可以各自为下列基团中的任意一个基团:(1)H原子，(2)羟基，(3)卤原子(4)C1
‑
C6烷基、C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C18烷氧羰基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6酰氧基、上述各基团任意被选自H原子、卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代(5)苯基、苄氧基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基，上述各基团任意被选自H、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氨基、C3
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C7环烷基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷磺酰氨基、苄氧羰基、C1
‑
C18烷氧羰基、C1
‑
C18烷氧磺酰基、卤代C1
‑
C6烷基、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代。n＝3
‑
9；p＝1
‑
3；m＝0
‑
3吡咯环中含有一个手性中心。2.根据权利要求1所述的通式Ⅰ或II所示的化合物或药学上可接受的盐，及其光学活性体，优选为：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或药学上可接受的盐，及其光学活性体:其中，R1、R2、R3、R4可以各自为下列基团中的任意一个基团:(1)H原子，(2)羟基，(3)卤原子(4)C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、上述各基团任意被选自H原子、卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代(5)苯基、苄氧基，上述各基团任意被选自H、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
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C6烷氨基、C3
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C7环烷基、C1
‑
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【专利技术属性】
技术研发人员：马恩龙，马超，邓勇，张金，王艳娟，李艳春，
申请(专利权)人：西藏多瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：