吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了具有通式(I)所示结构的吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用。本发明专利技术公开的化合物可以有效抑制BTK C481突变的活性，并且，这类化合物对野生型BTK细胞株增殖同样具有强有力的抑制作用，有潜力成为用作治疗B细胞淋巴瘤、自身免疫性疾病及炎症的药物，有较大的应用价值。用价值。用价值。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及化学医药
，具体涉及一种吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)属于非受体酪氨酸激酶TEC家族成员，是B细胞受体(BCR)信号通路的重要组成部分(Smith,C.I.,et al.,The Tec family of cytoplasmic tyrosine kinases:mammalian Btk,Bmx,Itk,Tec,Txk and homologs in other species.Bioessays,2001.23(5):p.436
‑
46.)。在启动BCR信号后，BTK磷酸化并激活磷脂酶Cγ2(PLCγ2)，后者又激活核转录因子NF
‑
κB(Xia,B.,et al.,Targeting Bruton's tyrosine kinase signaling as an emerging therapeutic agent of B
‑
cell malignancies.Oncol Lett,2015.10(6):p.3339
‑
3344.)。除T细胞和终末分化的浆细胞外，BTK在造血系统的所有细胞系中均有表达(Smith,C.I.,et al.,Expression of Bruton's agammaglobulinemia tyrosine kinase gene,BTK,is selectively down
‑/>regulated in T lymphocytes and plasma cells.J Immunol,1994.152(2):p.557
‑
65.)。正常表达的BTK在B淋巴细胞发育的各个阶段都是必不可少的。异常活化的BTK则通常会促进克隆增殖和恶性B淋巴细胞在骨髓、次级淋巴器官和血液中的积累，被认为是B细胞淋巴瘤疾病进展的主要机制之一(Vetrie,D.,et al.,Thegene involved in X
‑
linked agammaglobulinaemia is a member of the src family of protein
‑
tyrosine kinases.Nature,1993.361(6409):p.226
‑
33.)，因此BTK抑制剂是常见的B细胞淋巴瘤治疗方案。B细胞恶性肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)，最常见的亚型有慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤(FL)、多发性骨髓瘤(MM)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和华氏巨球蛋白血症(WM)(Wen,T.,et al.,Inhibitors targeting Bruton's tyrosine kinase in cancers:drug development advances.Leukemia,2021.35(2):p.312
‑
332.)。除了血液瘤以外，越来越多临床试验探索BTK抑制剂在肺癌，乳腺癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌等非血液系统恶性肿瘤领域的应用(Campbell,R.,G.Chong,and E.A.Hawkes,Novel Indications for Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors,beyond Hematological Malignancies.J Clin Med,2018.7(4).)。
[0003]BTK大量表达使BCR信号通路异常激活后，可使B细胞功能失调、免疫耐受状态改变，并转化为自身反应性B细胞，分泌大量自身抗体诱发自身免疫性疾病。BTK也在髓系细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞中表达。这些细胞浸润滑膜腔，并产生炎性细胞因子，加重关节炎症状。BTK抑制剂可以阻断B细胞受体依赖性细胞增殖，减少炎性因子产生(Whang,J.A.and B.Y.Chang,Bruton's tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis.Drug Discov Today,2014.19(8):p.1200
‑
4.)。因此，越来越多的BTK抑制剂开展如类风湿关节炎、银屑病、红斑狼疮、狼疮性肾炎、多发性硬化症、舍格伦综合症及哮喘等自身免疫性疾病或炎症相关临床实验(Szilveszter,K.P.,
T.Nemeth,and A.Mocsai,Tyrosine Kinases in Autoimmune and Inflammatory Skin Diseases.Front Immunol,2019.10:p.1862.)。
[0004]第一个被美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准的小分子BTK抑制剂是依鲁替尼(Ibrutinib)，其可以与BTKATP结合口袋的半胱氨酸481位活性位点中的半胱氨酸残基(Cys481)选择性地共价结合，不可逆地抑制BTK的活性，进而抑制BCR信号通路的激活，有效阻止肿瘤迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少B细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡(Food and Drug Administration(FDA).Highlights of Prescribing Information.IMBRUVICATM(ibrutinib)capsules,for oral use.2019.(accessed 25Nov 2019).)。依鲁替尼获批适应症包括既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)；伴del(17p)的CLL/SLL；华氏巨球蛋白血症(WM)；既往接受过至少一种以抗CD20为基础的治疗，且需要系统治疗的边缘区淋巴瘤(MZL)以及≥1种系统治疗失败的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。依鲁替尼除了靶向BTK以外，它还可以抑制包括IL
‑
2诱导的T细胞激酶(ITK)、tec蛋白酪氨酸激酶(tec)、BMX非受体酪氨酸激酶和表皮生长因子受体(EGFR)在内的其他激酶，这导致皮疹、腹泻等毒副作用(Wu,J.,et al.,Second
‑
generation inhibitors of Bruton tyrosine kinase.J Hematol Oncol,2016.9(1):p.80.)。随着临床实验的进展，由于依鲁替尼的副作用可控，越来越多的临床实验开始探讨依鲁替尼和其他药物联合治疗的可能性。依鲁替尼联合来那度胺和利妥昔单抗可用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者(Goy,A.,et al.,Ibrutinibplus lenalido本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)所示的吡咯并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：其中：含氧六元环内的虚线表示其为一个单键或者没有；n选自：0，1，2，3或4；p选自：0，1，2或3；W选自：
‑
O
‑
，
‑
S
‑
，
‑
CR4R5‑
；环A选自：取代或者未取代的苯基，取代或者未取代的5
‑
6元杂芳基，取代或者未取代的8
‑
10元杂芳基，取代或者未取代的8
‑
10元苯并杂环基；并且，当环A选自取代或者未取代的8
‑
10元杂芳基，取代或者未取代的8
‑
10元苯并杂环基时，R1选自：H，卤素，
‑
OH，
‑
OR6，
‑
NR7R8，
‑
SR9，
‑
S(O)R9，
‑
S(O)2R9；当环A选自取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的5
‑
6元杂芳基时，R1选自：
‑
OR6,
‑
NR7R
10
，
‑
SR9，
‑
S(O)R9，
‑
S(O)2R9；R2选自：H，卤素，C1
‑
C6烷基；各R3分别独立选自：H，卤素，硝基，氰基，酯基，酰基，C1
‑
C6烷基；R4，R5分别独立选自：H，卤素，C1
‑
C6烷基，C3
‑
C8环烷基；各R6分别独立选自：R9S
‑
取代的C1
‑
C6烷基，R9S(O)
‑
取代的C1
‑
C6烷基，R9S(O)2‑
取代的C1
‑
C6烷基，R
21
OC(O)O
‑
取代的C1
‑
C6烷基，氨基羰基，C1
‑
C6烷基胺基羰基，C1
‑
C6烷酰基，氨基取代的C1
‑
C6烷酰基，
‑
(M1)(M2)P＝O；M1和M2分别独立选自：
‑
OH，C1
‑
C3烷基；各R7分别独立选自：H，C1
‑
C6烷基；R8选自：H，C1
‑
C6烷基，CN，羟基取代的C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基取代的C1
‑
C6烷基，
‑
SR9，
‑
S(O)R9，
‑
S(O)2R9；各R9分别独立选自：H，C1
‑
C6烷基，C2
‑
C6烯基，C2
‑
C6炔基，C3
‑
C8环烷基，C3
‑
C8环烷基甲基，卤素取代的C1
‑
C6烷基，羟基取代的C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基取代的C1
‑
C6烷基，氨基取代的C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷基胺基取代的C1
‑
C6烷基，C6
‑
C10芳基，一个或多个R
12
取代的C6
‑
C10芳基，3
‑
10元杂环基，氨基，C1
‑
C6烷基胺基；R
10
选自：CN，羟基取代的C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基取代的C1
‑
C6烷基，
‑
SR
11
，
‑
S(O)R
11
，
‑
S(O)2R
11
；各R
11
分别独立选自：氨基，羟基取代的C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基取代的C1
‑
C6烷基，苯基、卤素取代的苯基；各R
12
分别独立选自选自：卤素，硝基，氰基，C1
‑
C6烷基；
R
20
选自：H，R
21
OC(O)O
‑
取代的C1
‑
C6烷基，R
21
C(O)O
‑
取代的C1
‑
C6烷基，1个或多个R
22
取代的5
‑
8元杂环基，R
21
C(O)NH
‑
取代的C1
‑
C6烷基，1个或多个R
23
取代的C1
‑
C6烷酰基，(M1)(M2)P(O)O
‑
取代的C1
‑
C6烷基；M1和M2分别独立选自：
‑
OH，C1
‑
C3烷基；各R
21
分别独立选自：C1
‑
C6烷基，C3
‑
C8环烷基，氨基取代的C1
‑
C6烷基；各R
22
分别独立选自：C1
‑
C6烷基，羟基，卤素，硝基，氰基；各R
23
分别独立选自：羧基，氨基，羟基，氨基羰基。2.根据权利要求1所述的吡咯并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，所述的吡咯并嘧啶酮类化合物具有式(II)或者式(III)所示结构：3.根据权利要求1或2所述的吡咯并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：
其中：m选自：0,1或2；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立选自CR
15
或N；各R
13
和R
15
分别独立选自：H，卤素，C1
‑
C6烷基，C2
‑
C6烯基，C2
‑
C6炔基，C3
‑
C8环烷基，C3
‑
C8环烷基甲基，卤素取代的C1
‑
C6烷基，羟基取代的C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基取代的C1
‑
C6烷基，氨基取代的C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷基胺基取代的C1
‑
C6烷基，C6
‑
C10芳基，5
‑
10元杂芳基，硝基，氰基，
‑
OR，
‑
N(R)2，
‑
SR，
‑
C(O)OR，
‑
C(O)N(R)2，
‑
C(O)R，
‑
S(O)R，
‑
S(O)2R，
‑
S(O)2N(R)2，
‑
N(R)C(O)R；各R
14
分别独立选自：H，C1
‑
C6烷基，C2
‑
C6烯基，C2
‑
C6炔基，C3
‑
C8环烷基，C3
‑
C8环烷基甲基，卤素取代的C1
‑
C6烷基；各R分别独立选自：H，C1
‑
C6烷基，C2
‑
C6烯基，C2
‑
C6炔基，C3
‑
C8环烷基，C3
‑
C8环烷基甲基，卤素取代的C1
‑
C6烷基，羟基取代的C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基取代的C1
‑
C6烷基，氨基取代的C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷基胺基取代的C1
‑
C6烷基。4.根据权利要求3所述的吡咯并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：
其中，X1、X2、X3分别独立选自CR
15
；X4、X5、X6、X7分别独立选自CR
15
或N。5.根据权利要求4所述的吡咯并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：6.根据权利要求3所述的吡咯并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，各R
13
和R
15
分别独立选自：H，卤素，C1
‑
C3烷基，C3
‑
C6环烷基，卤素取代的C1
‑
C3烷基，羟基取代的C1
‑
C3烷基，C1
‑
C3烷氧基取代的C1
‑
C3烷基，C1
‑
C3烷氧基，氰基，
‑
C(O)OR，
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡雄，卿远辉，何其捷，翁运幄，刘怡婷，刘斌，林明生，封巧，吴少槟，范福顺，戈平，钱长庚，
申请(专利权)人：广州必贝特医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：