【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物，特别是涉及噻吩嘧啶类化合物的晶型及其制备方法。
技术介绍
1、血液肿瘤发生率很高，仅美国在2023年就约有184,720新发血液肿瘤病人。新增的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤患者约占美国2023年总癌症新增确诊人数的9.4％。其中：白血病32％，淋巴瘤48％，骨髓瘤19％。据估计，美国共有1,629,474人患有血液肿瘤或正处在恢复期，疾病类型包括白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤(leukemia and lymphoma society 2023)。中国抗癌协会的统计数据显示，我国每年新发淋巴瘤患者约8.4万人，死亡人数超过4.7万人，并以每年5％的速度上升。此外，我国每年新发骨髓瘤病人约为1-1.5万例和急慢性淋巴细胞性白血病约2万多例。目前，淋巴瘤﹑骨髓瘤和淋巴性白血病晚期复发或耐药病人缺少有效药物。
2、磷酸肌醇3-激酶(pi3k)和组蛋白脱乙酰酶(hdac)是肿瘤细胞生存重要的靶点，hdac抑制剂通过表观遗传调控机制，对肿瘤细胞信使多靶点产生抑制作用。pi3k抑制剂和hdac抑制剂有显著抗癌效果，已经得到临床验证(ho,t等journal of medicinalchemistry 63,12460-12484,2020；zhang,m等chemical science 11,5855-5865,2020；vanhaesebroeck,b等nature reviews drug discovery 20,741-769,2021)。几种已知的磷酸肌醇3-激酶和组蛋白脱乙
3、噻吩嘧啶类化合物(化合物a)是hdac(组蛋白脱乙酰酶)/pi3k(磷酸肌醇3-激酶)双靶点抑制剂，通过选择性抑制具有协同作用的肿瘤细胞信使核心蛋白激酶靶点pi3k和表观遗传靶点hdac，破坏肿瘤细胞信使网络，从而对各种肿瘤细胞发挥强大的杀灭作用。该抑制剂在多种血液和实体异种移植肿瘤动物模型中，能够强力有效抑制肿瘤生长，尤其在各种血液b-细胞恶性肿瘤中效果显著，且安全评价实验显示具有良好安全性。可用于淋巴瘤，骨髓瘤和淋巴性白血病晚期复发等或耐药病人的有效治疗。其结构式如下：
4、
5、但是该化合物的溶解度较低，制备成注射用临床制剂使用会出现药物容易析出的问题。
技术实现思路
1、基于此，本专利技术的目的在于提供噻吩嘧啶类化合物的稳定晶型，以提高其溶解度。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术包括如下技术方案。
3、一方面，本专利技术提供了一种噻吩嘧啶类化合物的晶型i，以2θ角表示，其在x-射线粉末衍射图中在4.77°、9.52°、14.28°、21.12°、23.66°、25.21°和28.67°处有特征峰，误差为±0.2°；
4、所述噻吩嘧啶类化合物的结构式如下：
5、
6、在其中一些实施例中，以2θ角表示，所述噻吩嘧啶类化合物的晶型i在x-射线粉末衍射图中在4.77°、7.06°、7.32°、9.52°、10.58°、14.28°、18.45°、18.84°、20.86°、21.12°、21.70°、22.40°、23.66°、25.21°、25.92°、26.88°、28.17°、28.67°、28.99°、29.78°、30.49°和32.87°处有特征峰，误差为±0.2°；
7、在其中一些实施例中，以2θ角表示，误差为±0.2°，所述噻吩嘧啶类化合物的晶型i在x-射线粉末衍射图中的特征峰以及各特征峰的相对强度如下：
8、
9、
10、在其中一些实施例中，所述噻吩嘧啶类化合物的晶型i的x-射线粉末衍射图如图1-1所示。
11、在其中一些实施例中，所述噻吩嘧啶类化合物的晶型i的差示扫描量热曲线包括在220.9±0.5℃处的放热峰。
12、在其中一些实施例中，所述噻吩嘧啶类化合物的晶型i的差示扫描量热曲线如图2所示。
13、第二方面，本专利技术提供了一种噻吩嘧啶类化合物的晶型ii，以2θ角表示，其在x-射线粉末衍射图中在5.57°、19.28°、21.85°、22.51°、23.02°、24.10°、24.88°、26.17°、27.98°和29.50°处有特征峰，误差为±0.2°；
14、所述噻吩嘧啶类化合物的结构式如下：
15、
16、在其中一些实施例中，以2θ角表示，所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型ii在x-射线粉末衍射图中在5.57°、10.73°、12.33°、14.77°、17.53°、19.28°、21.29°、21.85°、22.51°、23.02°、23.69°、24.10°、24.88°、25.48°、26.17°、27.68°、27.98°、29.50°和29.93°处有特征峰，误差为±0.2°。
17、在其中一些实施例中，以2θ角表示，误差为±0.2°，所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型ii在x-射线粉末衍射图中的特征峰以及各特征峰的相对强度如下：
18、
19、
20、
21、在其中一些实施例中，所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型ii的x-射线粉末衍射图如图3所示。
22、在其中一些实施例中，所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型ii的差示扫描量热曲线包括在79.5±0.5℃，141.9±0.5℃和207.7±0.5℃处的吸热峰。
23、在其中一些实施例中，所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型ii的差示扫描量热曲线如图4所示。
24、第三方面，本专利技术提供了一种噻吩嘧啶类化合物的晶型iii，以2θ角表示，其在x-射线粉末衍射图中在10.47°、15.67°、21.23°、21.44°、22.45°、23.06°、25.73°、29.63°处有特征峰，误差为±0.2°；
25、所述噻吩嘧啶类化合物的结构式如下：
26、
27、在其中一些实施例中，以2θ角表示，所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型iii在x-射线粉末衍射图中在10.47°、14.72°、15.28°、15.67°、16.95°、18.79°、20.55°、21.23°、21.44°、22.45°、22.71°、23.06°、24.73°、25.73°、27.77°、27.99°、29.63°、30.14°和31.25°处有特征峰，误差为±0.2°。
28、在其中一些实施例中，以2θ角表示，误差为±0.2°，所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型iii在x-射线粉末衍射图中的特征峰以及各特征峰的相对强度如下：
29、...
【技术保护点】
1.一种噻吩嘧啶类化合物的晶型I，其特征在于，以2θ角表示，其在X-射线粉末衍射图中在4.77°、9.52°、14.28°、21.12°、23.66°、25.21°和28.67°处有特征峰，误差为±0.2°；
2.根据权利要求1所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型I，其特征在于，以2θ角表示，其在X-射线粉末衍射图中在4.77°、7.06°、7.32°、9.52°、10.58°、14.28°、18.45°、18.84°、20.86°、21.12°、21.70°、22.40°、23.66°、25.21°、25.92°、26.88°、28.17°、28.67°、28.99°、29.78°、30.49°和32.87°处有特征峰，误差为±0.2°。
3.根据权利要求2所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型I，其特征在于，以2θ角表示，误差为±0.2°，其在X-射线粉末衍射图中的特征峰以及各特征峰的相对强度如下：
4.根据权利要求1所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图如图1-1所示。
5.根据权利要求1-4任一项所述的噻吩嘧啶类化合
6.根据权利要求5所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型I，其特征在于，其差示扫描量热曲线如图2所示。
7.一种噻吩嘧啶类化合物的晶型II，其特征在于，以2θ角表示，其在X-射线粉末衍射图中在5.57°、19.28°、21.85°、22.51°、23.02°、24.10°、24.88°、26.17°、27.98°和29.50°处有特征峰，误差为±0.2°；
8.根据权利要求7所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型II，其特征在于，以2θ角表示，其在X-射线粉末衍射图中在5.57°、10.73°、12.33°、14.77°、17.53°、19.28°、21.29°、21.85°、22.51°、23.02°、23.69°、24.10°、24.88°、25.48°、26.17°、27.68°、27.98°、29.50°和29.93°处有特征峰，误差为±0.2°。
9.根据权利要求8所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型II，其特征在于，以2θ角表示，误差为±0.2°，其在X-射线粉末衍射图中的特征峰以及各特征峰的相对强度如下：
10.根据权利要求7所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图如图3所示。
11.根据权利要求7-10任一项所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型II，其特征在于，其差示扫描量热曲线包括在79.5±0.5℃，141.9±0.5℃和207.7±0.5℃处的吸热峰。
12.根据权利要求11所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型II，其特征在于，其差示扫描量热曲线如图4所示。
13.一种噻吩嘧啶类化合物的晶型III，其特征在于，以2θ角表示，其在X-射线粉末衍射图中在10.47°、15.67°、21.23°、21.44°、22.45°、23.06°、25.73°、29.63°处有特征峰，误差为±0.2°；
14.根据权利要求13所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型III，其特征在于，以2θ角表示，其在X-射线粉末衍射图中在10.47°、14.72°、15.28°、15.67°、16.95°、18.79°、20.55°、21.23°、21.44°、22.45°、22.71°、23.06°、24.73°、25.73°、27.77°、27.99°、29.63°、30.14°和31.25°处有特征峰，误差为±0.2°。
15.根据权利要求14所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型III，其特征在于，以2θ角表示，误差为±0.2°，其在X-射线粉末衍射图中的特征峰以及各特征峰的相对强度如下：
16.根据权利要求13所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型III，其特征在于，其X-射线粉末衍射图如图5所示。
17.根据权利要求13-16任一项所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型III，其特征在于，其差示扫描量热曲线包括在96.1±0.5℃和213.4±0.5℃处的吸热峰。
18.根据权利要求17所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型III，其特征在于，其差示扫描量热曲线如图6所示。
19.一种权利要求1-6任一项所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
20.根据权利要求19所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
21.根据权利要求19或20所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型I的制备方法，其特征在于...
【技术特征摘要】
1.一种噻吩嘧啶类化合物的晶型i，其特征在于，以2θ角表示，其在x-射线粉末衍射图中在4.77°、9.52°、14.28°、21.12°、23.66°、25.21°和28.67°处有特征峰，误差为±0.2°；
2.根据权利要求1所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型i，其特征在于，以2θ角表示，其在x-射线粉末衍射图中在4.77°、7.06°、7.32°、9.52°、10.58°、14.28°、18.45°、18.84°、20.86°、21.12°、21.70°、22.40°、23.66°、25.21°、25.92°、26.88°、28.17°、28.67°、28.99°、29.78°、30.49°和32.87°处有特征峰，误差为±0.2°。
3.根据权利要求2所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型i，其特征在于，以2θ角表示，误差为±0.2°，其在x-射线粉末衍射图中的特征峰以及各特征峰的相对强度如下：
4.根据权利要求1所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型i，其特征在于，其x-射线粉末衍射图如图1-1所示。
5.根据权利要求1-4任一项所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型i，其特征在于，其差示扫描量热曲线包括在220.9±0.5℃处的放热峰。
6.根据权利要求5所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型i，其特征在于，其差示扫描量热曲线如图2所示。
7.一种噻吩嘧啶类化合物的晶型ii，其特征在于，以2θ角表示，其在x-射线粉末衍射图中在5.57°、19.28°、21.85°、22.51°、23.02°、24.10°、24.88°、26.17°、27.98°和29.50°处有特征峰，误差为±0.2°；
8.根据权利要求7所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型ii，其特征在于，以2θ角表示，其在x-射线粉末衍射图中在5.57°、10.73°、12.33°、14.77°、17.53°、19.28°、21.29°、21.85°、22.51°、23.02°、23.69°、24.10°、24.88°、25.48°、26.17°、27.68°、27.98°、29.50°和29.93°处有特征峰，误差为±0.2°。
9.根据权利要求8所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型ii，其特征在于，以2θ角表示，误差为±0.2°，其在x-射线粉末衍射图中的特征峰以及各特征峰的相对强度如下：
10.根据权利要求7所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型ii，其特征在于，其x-射线粉末衍射图如图3所示。
11.根据权利要求7-10任一项所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型ii，其特征在于，其差示扫描量热曲线包括在79.5±0.5℃，141.9±0.5℃和207.7±0.5℃处的吸热峰。
12.根据权利要求11所述的噻吩嘧啶类化合物的晶型ii，其特征在于，其差示扫描量热曲线如图4所示。
13.一种噻吩嘧啶类化合物的晶型iii，其特征在于，以2θ角表示，其在x-射线粉末衍射图中在10.47°...
【专利技术属性】
技术研发人员：何劼，王堃林，王丽，蔡雄，
申请(专利权)人：广州必贝特医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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