【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体涉及一种特异性结合her3的单克隆抗体及其应用。
技术介绍
1、人表皮生长因子受体3(her3，也称为erbb3)是一种受体蛋白酪氨酸，属于受体蛋白酪氨酸激酶(rtk)的表皮生长因子受体(egfr)egfr/her亚家族，该家族包括四个高度同源的成员：egfr(erbb1/her1)、her2(erbb2)、her3(erbb3)和her4(erbb4)。它们都由四部分组成：配体结合的细胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和一个c端尾巴。
2、与典型的egfr一样，跨膜受体her3由胞外配体结合结构域(ecd)、ecd内的二聚化结构域、跨膜结构域、胞内蛋白酪氨酸激酶结构域(tkd)和c-末端磷酸化结构域组成。her3基因定位在12号染色体的长臂上。(12q13.2)，编码一个180kda的蛋白。her3的细胞外结构域被分为四个子域(i-iv)：i和iii是富含亮氨酸的b-螺旋状区域，负责配体结合。而ii和iv是富含半胱氨酸的区域，此外ii结构域还包含一个与其他受体相互作用所必需的二聚体臂。跨膜结构域之后是细胞内结构域。包括一个灵活的跨膜区、激酶结构和c端尾部。在没有配体的情况下，子域ii和iv之间的结合使her3处于非活性状态。一旦与配体结合，异源二聚体的另外一半的激酶结构将her3的c端尾巴上的酪氨酸残基转磷酸化(diwanjid，trenkerr，thakertm，etal.structuresoftheher2-her3-nrg1βcomplexrevealadynamicdime
3、配体heregμlin(hrg)与her3的胞外域结合，通过促进与其他egfr家族成员(如其他her受体)的二聚化及其胞内结构域的转磷酸化，激活受体介导的信号通路。已证明her3缺乏可检测的酪氨酸激酶活性，可能是由于酪氨酸激酶结构域中某些关键残基的非保守替换。因此，由于这种激酶缺陷，her3需要与其它人源表皮生长因子受体(尤其是egfr和her2)形成异二聚体，以发生磷酸化并具有功能活性(serginanv，rauschm，wangd，etal.escapefromher-familytyrosinekinaseinhibitortherapybythekinase-inactiveher3[j].nature，2007，445(7126):437-441.)。
4、her3除了可以与egfr和her2形成二聚体外，her3也能与一些非egfr家族的受体二聚，包括间质-上皮转化(met)因子受体和fgfr2。11个her3酪氨酸磷酸化位点中的6个是pi3k的直接招募者，使her3成为pi3k/akt的强大激活剂，该通路的激活对癌细胞的生存非常重。her3还能激活mapk信号，刺激细胞增殖。
5、目前已发现her3在几种类型的癌症中过度表达和/或过度激活，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、肾癌和膀胱癌、胰腺癌、脑癌、造血系统肿瘤、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤、结直肠癌、胃癌、头颈癌，肺癌等(mishrar，patelh，alanazis，etal.her3signalingandtargetedtherapyincancer[j].oncologyreviews，2018，12(1).一般而言，在表达egfr、her2、c-met和fgfrii的癌症中，her3经常被激活。另外发现her3还高度参与对许多靶向药物的治疗耐药性，包括egfr酪氨酸激酶抑制剂、her2单克隆抗体(如曲妥珠单抗)以及pi3k或akt或mek的小分子抑制剂。
6、目前，已证明her2/her3表达与非侵袭性进展至侵袭性阶段之间存在相关性(alimandim，romanoa，curiamc，etal.cooperative signaling of erbb3 and erbb2inneoplastic transformation and human mammary carcinomas[j].oncogene，1995，10(9):1813-1822.)。
7、由此可见，her3可作为肿瘤侵袭性增加和生存率低的诊断标志物，是肿瘤治疗的重要靶点。然而，目前在本领域的研究和临床应用中，对靶向her3的人源化抗体的选择面仍较窄，且抗体活性也差强人意，因此，对于能与her3之间形成良好的结合稳定性且具有较高的生物活性的her3抗体仍具有较大的需求。
技术实现思路
1、本专利技术以her3为靶点，开发出了具有肿瘤治疗活性的单克隆抗体。
2、在第一方面，本专利技术提供了一种单克隆抗体，其包含：
3、(i)重链可变结构域，
4、所述重链可变结构域包含以下四组中的任意一组：
5、第一组：如seq id no:17-19所示的重链互补决定区vhcdr11、vhcdr12和vhcdr13，
6、vhcdr11包含序列dynmv(seq id no:17)；
7、vhcdr12包含序列dinpnnggtiynqkfkg(seq id no:18)；
8、vhcdr13包含序列rlirliyfdy(seq id no:19)；
9、第二组：如seq id no:20-22所示的重链互补决定区vhcdr21、vhcdr22和vhcdr23，
10、vhcdr21包含序列nyvfh(seq id no:20)；
11、vhcdr22包含序列yiipyndgtrynerfkg(seq id no:21)；
12、vhcdr23包含序列spfgnylnwyfdv(seq id no:22)；
13、第三组：如seq id no:23-25所示的重链互补决定区vhcdr31、vhcdr32和vhcdr33，
14、vhcdr31包含序列sgyfwn(seq id no:23)；
15、vhcdr32包含序列yisydgsiiynpslkn(seq id no:24)；
16、vhcdr33包含序列fdydgdyfdq(seq id no:25)；
17、第四组：如seq id no:26-28所示的重链互补决定区vhcdr41、vhcdr42和vhcdr43，
18、vhcdr41包含序列nynmy(seq id no:26)；
19、vhcdr42包含序列yidpyngyttynqyfkg(seq id no:27)；
20、vhcdr43包含序列nwdggyyfamdy(seq id no:28)；
21、(ii)轻链可变结构域，
22、所述轻链可变结构域包含以下四组中的任意一组：
23、第一组：如seq id no:29-31所示的轻链互补本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种单克隆抗体，其包含：
2.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其特征在于，选自下述的所述第一重链可变结构域和第一轻链可变结构域的组合中的至少一组：
3.编码如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段的核酸分子。
4.含有如权利要求4所述的核酸分子的载体。
5.一种包含权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段的融合物或缀合物。
6.一种重组蛋白，其特征在于，所述重组蛋白具有权利要求1或2所述的单克隆抗体。
7.一种抗体制剂，其特征在于，所述的抗体制剂包括权利要求1或2所述的单克隆抗体。
8.一种抗体药物偶联物，其特征在于，所述的抗体药物偶联物含有：
9.一种多核苷酸，所述多核苷酸编码如下多肽中的至少一种：权利要求1或2所述的单克隆抗体、权利要求5所述的融合物或缀合物、权利要求6所述的重组蛋白。
10.一种载体，所述载体含有权利要求9所述的多核苷酸。
11.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或2所述的的单克隆抗体、权利要求5所述的融合物或缀合物、权利要求
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包含第二活性成分。
13.一种体外非诊断性检测样品中HER3的方法，包括使生物样品与权利要求1或2所述的单克隆抗体、权利要求5所述的融合物或缀合物、权利要求6所述的重组蛋白接触。
14.权利要求1或2所述的单克隆抗体、权利要求5所述的融合物或缀合物、权利要求6所述的重组蛋白、权利要求7所述的抗体制剂、权利要求8所述的抗体药物偶联物、权利要求9所述的多核苷酸、权利要求10所述的载体、权利要求11的药物组合物、权利要求12所述的药物组合物中的至少一种在制备抗肿瘤的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种单克隆抗体，其包含：
2.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其特征在于，选自下述的所述第一重链可变结构域和第一轻链可变结构域的组合中的至少一组：
3.编码如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段的核酸分子。
4.含有如权利要求4所述的核酸分子的载体。
5.一种包含权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段的融合物或缀合物。
6.一种重组蛋白，其特征在于，所述重组蛋白具有权利要求1或2所述的单克隆抗体。
7.一种抗体制剂，其特征在于，所述的抗体制剂包括权利要求1或2所述的单克隆抗体。
8.一种抗体药物偶联物，其特征在于，所述的抗体药物偶联物含有：
9.一种多核苷酸，所述多核苷酸编码如下多肽中的至少一种：权利要求1或2所述的单克隆抗体、权利要求5所述的融合物或缀合物、权利要求6所述的重组蛋白。
<...【专利技术属性】
技术研发人员：任宝永，刘鹏，
申请(专利权)人：思格苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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