吲哚并嘧啶三环类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类吲哚并嘧啶三环类化合物及其制备方法和用途，本发明专利技术的吲哚并嘧啶三环类化合物的结构如式I所示，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明专利技术的吲哚并嘧啶三环类化合物，体外抗菌活性、hERG毒性和药物代谢性质明显优于GP

Indole pyrimidine tricyclic compounds and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
吲哚并嘧啶三环类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，涉及一种吲哚并 嘧啶三环类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及药学上可 接受的盐或含有上述化合物的药物组合物及其制备方法和在抗感染治疗中的用途。

技术介绍

[0002]随着抗菌药物的广泛使用，甚至是滥用，目前，临床常见致病菌中无论是革兰氏阳性 菌还是阴性菌，都对现有抗菌药物出现了普遍耐药现象。近年来随着新型恶唑烷酮类、环 脂肽类、替加环素和糖肽类抗菌新药上市，增加了多药耐药革兰氏阳性菌的治疗选择，而 革兰氏阴性菌的耐药性则愈发危急。世卫组织2017年发布了新型抗生素研发优先级病原 体名单，11种重点病原体中8种为革兰氏阴性菌，而最高级别危急类的三种均为革兰氏 阴性菌，如碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌以及肠杆菌。这些细菌导致的 感染极其难治，其致病死亡率已高达70％，世界范围内几乎到了无药可用的地步。
[0003]细菌DNA解旋酶和拓扑异构酶IV都属于II型拓扑异构酶，催化DNA解旋、断链 和再连接，是细菌DNA复制和细胞存活所必需的关键酶。DNA解旋酶和拓扑异构酶IV 都由四个亚基形成，分别为[(GyrB)2(GyrA)2]和[(ParE)2(ParC)2]。抑制细菌拓扑异构酶会 导致细菌死亡，发挥杀菌的生理活性。著名的抗菌杀菌药物氟喹诺酮类就作用于细菌拓扑 异构酶GyrA和ParC上的催化位点，抑制细菌DNA的复制。
[0004]吲哚并嘧啶三环类化合物是一类新型细菌II型拓扑异构酶GyrB/ParE双靶抑制剂， 虽然其与喹诺酮类药物都是作用于细菌II型拓扑异构酶，但具体作用区域和作用位点完 全不同。喹诺酮类药物作用于GyrA和ParC上的催化位点，而吲哚并嘧啶三环类化合物 则作用于GyrB和ParE亚基上的ATP结合位点。吲哚并嘧啶三环类化合物由于其新颖化 学结构和全新作用机制，使其对现有抗生素，包括氟喹诺酮，敏感和耐药的革兰氏阳性菌 和阴性菌都具有良好的抗菌活性。
[0005]目前还没有作用于细菌拓扑异构酶GyrB和ParE亚基上的ATP结合位点的抗菌药物 上市，初期这类化合物仅对格兰氏阳性菌有效，突破是Trius公司首次报道了具有抗格兰 氏阴性菌的吲哚并嘧啶系列化合物[WO2012125746A1，WO2014043272A1， WO2015038661A1]，这类化合物具有广谱抗菌活性。Trius公司对该系列化合物进行系统 性构效关系研究，发现了GP
‑
1,GP
‑
2,GP
‑
4等一系列对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有 出色抗菌活性的化合物[Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2013,57,6,2887
‑
2889]，但 是这些化合物存在一下问题：
①
代谢性质差。由于这类化合物溶解度极低，导致小鼠和犬 的口服药物暴露量和生物利用度极低，清除率高；
②
这类化合物普遍抑制hERG钾离子通 道，有引起心脏毒性风险；
③
体内药效差。上述缺陷限制了该系列化合物作为治疗系统性 感染药物的可能性。
[0006]为了开发能更好地应用于人或动物系统性感染的吲哚并嘧啶类化合物，必须克服目前 吲哚并嘧啶三环系列化合物存在的hERG毒性问题，进一步提高体外广谱抗菌活性，改
善 代谢性质，提高体内药效。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种具有抑菌活性的吲哚并嘧啶类化合物，克服hERG毒性问 题，提升代谢性质，提高体内药效。
[0008]本专利技术的第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、 外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，
[0009][0010]式中，m为1
‑
4的整数；
[0011]n为1
‑
4的整数；
[0012]L为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CO
‑
NH
‑
或
‑
NH
‑
CO
‑
；
[0013]Y为羟基或氨基；
[0014]R1为取代或未取代的以下基团：6
‑
14元芳环、5
‑
12元杂芳环、8
‑
14元芳环并杂环或 8
‑
12元杂芳环并杂环；所述取代是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：C1‑
C6烷基、 C3‑
C8环烷基、卤素、＝O、羟基、氨基、氰基、甲氧基、SO2NH2、SO2CH3、NO2；其中 所述C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基是未取代的或被选自下组的1、2或3个取代基取代：羟基、 氨基、卤素、氰基、甲氧基、＝O、NO2；
[0015]R2为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6氘代烷基、或C1‑
C6卤代烷基；
[0016]R3为氢、卤素、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；
[0017]R4为氢、卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未 取代的C2‑
C6炔基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C1‑
C6烷硫基，其中 所述取代是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：OH、CN、NH2、Br、Cl、F、NO2、 CF3；
[0018]R5的数量为1
‑
2个，各自独立地为氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的C2‑
C6炔基，其中所述取代是指被选自下组的1、2或3个取 代基取代：OH、CN、NH2、Br、Cl、F、NO2、CF3。
[0019]在另一优选例中，m为1、2或3。
[0020]在另一优选例中，n为1、2或3。
[0021]在另一优选例中，当R5的数量为2，且两R5不同时，所连接的C的构型为消旋、S 型或R型。
[0022]在另一优选例中，R1为取代或未取代的以下基团：6
‑
10元芳环、5
‑
9元杂芳环、9
‑
12 元芳环并杂环或9
‑
10元杂芳环并杂环；所述取代是指被选自下组的1、2或3个取代基取 代：
C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、卤素、＝O、甲氧基、羟基、氨基、氰基、SO2NH2、SO2CH3、 NO2；其中所述C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基是未取代的或被选自下组的1、2或3个取代基 取代：羟基、氨基、卤素、氰基、甲氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，式中，m为1
‑
4的整数；n为1
‑
4的整数；L为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CO
‑
NH
‑
或
‑
NH
‑
CO
‑
；Y为羟基或氨基；R1为取代或未取代的以下基团：6
‑
14元芳环、5
‑
12元杂芳环、8
‑
14元芳环并杂环或8
‑
12元杂芳环并杂环；所述取代是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、卤素、＝O、羟基、氨基、氰基、甲氧基、SO2NH2、SO2CH3、NO2；其中所述C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基是未取代的或被选自下组的1、2或3个取代基取代：羟基、氨基、卤素、氰基、甲氧基、＝O、NO2；R2为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6氘代烷基、或C1‑
C6卤代烷基；R3为氢、卤素、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；R4为氢、卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的C2‑
C6炔基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C1‑
C6烷硫基，其中所述取代是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：OH、CN、NH2、Br、Cl、F、NO2、CF3；R5的数量为1
‑
2个，各自独立地为氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的C2‑
C6炔基，其中所述取代是指被选自下组...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨玉社，孔启迪，潘威，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：