取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪、相关化合物和它们在治疗医学障碍中的用途制造技术

本发明专利技术提供了取代的咪唑并[1,2‑b]哒嗪化合物、取代的咪唑并[1,5‑b]哒嗪化合物、相关的化合物、含有这样的化合物的组合物、医学试剂盒以及将这样的化合物或组合物用于在患者中治疗医学障碍，例如戈谢病、帕金森病、Lewy小体病、痴呆或多系统萎缩的方法。本文中描述的示例性取代的咪唑并[1,2‑b]哒嗪化合物包括取代的咪唑并[1,2‑b]哒嗪‑3‑甲酰胺化合物及其变体。

Substituted imidazo [1,2-b] pyridazines, substituted imidazo [1,5-b] pyridazines, related compounds and their use in the treatment of medical disorders

The present invention provides substituted imidazo [1,2_b] pyridazine compounds, substituted imidazo [1,5_b] pyridazine compounds, related compounds, compositions containing such compounds, medical kits and methods for treating medical disorders in patients, such as Gosher's disease, Parkinson's disease, Lewy's corpuscle disease, dementia or multiple system atrophy. Examples of substituted imidazo [1,2_b] Pyridazines described herein include substituted imidazo [1,2_b] pyridazine 3_formamide compounds and their variants.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪、相关化合物和它们在治疗医学障碍中的用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年5月5日提交的美国临时专利申请序列号62/332,151的权益和优先权，通过引用将其内容并入本文。
本专利技术提供了取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物，取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物，相关化合物，含有这样的化合物的组合物，医学试剂盒，和使用这样的化合物和组合物在患者中治疗医学障碍的方法。
技术介绍
戈谢病是与溶酶体酶、葡糖脑苷脂酶缺乏相关的遗传障碍。已报道戈谢病在普通人群中的发病率是20,000例活胎产中大约1例，并且是常见的溶酶体储存障碍。目前对患有该疾病的患者的治疗包括往往昂贵的酶替代疗法，减轻骨痛的止痛剂，以及医疗手术，如对经历骨质侵蚀的患者输注血液和血小板、脾切除术和关节置换等。然而，需要新的治疗选项，其在更广泛的患者范围内具有改进的功效和/或减少的不良副作用。编码葡萄糖脑苷脂酶的基因的突变也是帕金森病和弥漫性Lewy小体病的风险因素。帕金森病是与中脑区域中含多巴胺细胞死亡相关的中枢神经系统退行性疾病。帕金森病使数百万人受到困扰，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.05 US 62/332,1511.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1A为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基或6元芳基，其中所述环烷基、杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R4为以下之一：·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或·C1-6烷基或C2-6炔基；R5每次出现时独立地表示氢,C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；和n为0、1或2；条件是当Y-R4为-CH2-苯基时，则n为1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1A为C1-C3烷基、3-6元杂环基或6元芳基，其中所述杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1A为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的6元芳基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和氰基。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1B为C1-C3烷基或卤素。5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R2为氢。6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R3为氢。7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中Y为键。8.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6亚烷基。9.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6卤代亚烷基。10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。11.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4为C3-C8环烷基。12.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。13.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。14.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、5元杂芳基和饱和的3-8元杂环基。15.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。16.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4为C1-C6烷基。17.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中n为1。18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式I-A表示：或其药学上可接受的盐，其中：R1A为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；R1B和R2独立地为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；R1C为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；R3为氢；R4为C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和Y为键、C1-C6亚烷基或C1-C6卤代亚烷基。19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1A和R1C为甲基。20.根据权利要求18所述的化合物，其中R1A为氯或氟，和R1C为甲基。21.根据权利要求18-20任一项所述的化合物，其中R1B为氢。22.根据权利要求18-21任一项所述的化合物，其中R2为氢。23.根据权利要求18-22任一项所述的化合物，其中Y为键。24.根据权利要求18-22任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6亚烷基。25.根据权利要求18-24任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。26.根据权利要求18-24任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的C4-C6环烷基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。27.根据权利要求18-24任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。28.根据权利要求18-24任一项所述的化合物，其中R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。29.根据权利要求18-24任一项所述的化合物，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。30.根据权利要求18-24任一项所述的化合物，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和C2-C4炔基。31.式II的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X为卤素；R1每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R4为以下之一：(a)被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基和饱和的3-8元杂环基；(b)苯基，其(i)被C2-C4炔基或-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基取代，和(ii)任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(C3-C6环烷基)、杂芳基、饱和的3-8元杂环基和氨基；或(c)部分不饱和的9-10元双环碳环基、部分不饱和的8-10元双环杂环基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基或杂芳基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；Y为键、-C(O)-、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基或C3-C6亚环烷基；和n为0、1或2。32.根据权利要求31所述的化合物，其中R1为C1-C3烷基。33.根据权利要求31或32所述的化合物，其中X为氯。34.根据权利要求31-33任一项所述的化合物，其中R2为氢。35.根据权利要求31-34任一项所述的化合物，其中R3为氢。36.根据权利要求31-35任一项所述的化合物，其中Y为键。37.根据权利要求31-35任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6亚烷基。38.根据权利要求31-37任一项所述的化合物，其中R4为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基和饱和的3-8元杂环基。39.根据权利要求31-37任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基和饱和的3-8元杂环基。40.根据权利要求31-37任一项所述的化合物，其中R4为任选地被C1-C6烷基取代的部分不饱和的9-10元双环碳环基。41.根据权利要求31-37任一项所述的化合物，其中R4为苯基，其(i)被C2-C4炔基或-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基取代，和(ii)任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基和C1-C6烷氧基。42.根据权利要求31-37任一项所述的化合物，其中R4为被C2-C4炔基或-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基取代的苯基。43.根据权利要求31-42任一项所述的化合物，其中n为0。44.式III的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1A为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基或6元芳基，其中所述环烷基、杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-N(R5)2、-C(O)-(C1-C6烷基)、-N(R5)C(O)-(C1-C6烷基)和-C(O)N(R5)2；R1B每次出现时独立地表示C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；R2为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)、3-6元杂环基、6元芳基、氰基或-N(R5)2；R3为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R4为以下之一：·C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、9-13元螺杂环烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-苯基、苯基、杂芳基、部分不饱和的9-10元双环碳环基或部分不饱和的8-10元双环杂环基；其每一个任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C8烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、羟基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、C2-C4炔基、-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基、-O-(C3-C6环烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、饱和的3-8元杂环基、氨基和-CO2R5；或·C1-6烷基或C2-6炔基；R5每次出现时独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或出现两次的连接至相同的氮原子的R5与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；Y为键、-C(O)-、C1-C6卤代亚烷基、C3-C6亚环烷基或任选地被C3-C6亚环烷基取代的C1-C6亚烷基；和n为0、1或2。45.根据权利要求44所述的化合物，其中R1A为C1-C3烷基、3-6元杂环基或6元芳基，其中所述杂环基和芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。46.根据权利要求44或45所述的化合物，其中R1B为C1-C3烷基或卤素。47.根据权利要求44-46任一项所述的化合物，其中R2为氢。48.根据权利要求44-47任一项所述的化合物，其中R3为氢。49.根据权利要求44-48任一项所述的化合物，其中Y为键。50.根据权利要求44-48任一项所述的化合物，其中Y为C1-C6亚烷基。51.根据权利要求44-50任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C4炔基和-(C2-C4炔基)-C1-C6烷氧基。52.根据权利要求44-50任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的部分不饱和的9-10元双环碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·T·斯克尔杰，E·M·J·布尔克，W·J·格林利，P·T·兰斯伯里，
申请(专利权)人：溶酶体治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US