用于配体依赖性靶蛋白质降解的单官能中间体制造技术

本公开提供了由式I表示的化合物：

Monofunctional Intermediates for Ligand-Dependent Target Protein Degradation

The present disclosure provides compounds represented by formula I:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于配体依赖性靶蛋白质降解的单官能中间体
本公开提供了医学上有用的化合物，例如作为用于治疗癌症的免疫调节剂，和/或合成上有用的化合物，作为用于制备小分子药物缀合物的单官能中间体。将本公开的单官能合成中间体与所关注的靶蛋白的抑制剂(例如，致癌蛋白抑制剂，例如BET溴结构域抑制剂或MDM2抑制剂)偶联，提供了同时结合靶蛋白和泛素连接酶的异双功能(heterobifunctional)小分子，实现了靶蛋白的泛素化和降解。
技术介绍
基于邻苯二甲酰亚胺的药物，例如沙利度胺(thalidomide)或来那度胺(lenalidomide)，与蛋白质降解机制结合，例如cereblon(CRBN；泛素E3连接酶复合物的一部分)。这可能促进两种对疾病进展至关重要的转录因子(IKZF1和IKZF3)的募集，导致蛋白酶体引起的药物诱导的泛素化和降解。参见，例如Ito等人,Science327:1345-1350(2010)和Winter等人,Science348:1376-1381(2015)。高亲和力VHL配体，参见Bondeson等人,Nat.Chem.Biol.11:611-617(2015)，可以将靶蛋白募集到E3泛素连接酶，导致药物诱导的泛素化和降解。参见，例如vanHagen等人,NucleicAcidsResearch38:1922–1931(2010)；Buckley等人,J.Am.Chem.Soc.134:4465-4468(2012)；Buckley等人,Angew,Chem.Int.Ed.Engl.51:11463–11467(2012)；Lipkowitz和Weissman,NatRevCancer11:629–643(2011)；以及Zengerle等人,ACSChem.Biol.10:1770-1777(2015)。一直需要免疫调节药物。还一直需要包含E3泛素连接酶蛋白配体(例如沙利度胺)的单官能合成中间体，用于制备异双功能蛋白质降解物。
技术实现思路
在一个方面，本公开提供了具有下式I-VI、VIa或VIb中的任意一种的化合物，及其盐或溶剂化物，统称为“本公开化合物”。本公开的化合物包含E3泛素连接酶蛋白的配体，因此可在有此需要的受试者中用作治疗癌症(例如多发性骨髓瘤)和其它对诱导、增强或抑制免疫应答有响应的疾病(例如克罗恩病、结节病、移植物抗宿主病和类风湿性关节炎)的免疫调节药物。在另一方面，本公开提供了作为单官能合成中间体的本公开化合物，其可用于制备异双功能蛋白质降解剂。在另一方面，本公开提供了制备具有下式VII-IX或XI-XXXII中的任意一种的异双功能蛋白质降解剂及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。异双功能蛋白质降解剂包含靶蛋白质抑制剂、连接基团(linker)和E3泛素蛋白连接酶蛋白质的配体。本公开的另外的实施方案和优点将部分地在下面的描述中阐述，并将由该描述得到，或者可以通过本公开的实践而得知。本公开的实施例和优点可以通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。应该理解的是，前面的概述和下面的详细描述都只是示例和解释性的，并且并不限制所请求保护的本专利技术。具体实施方式本公开的化合物是免疫调节剂和/或可用于制备异双功能蛋白降解剂的单官能合成中间体。在一个实施方案中，本公开化合物是由式I表示的化合物，及其盐或溶剂化物：其中：X选自由-C≡C-、-O-、-N(R2a)-、-OC(＝O)-、组成的组；其中的-N(R2b)-与L连接；的-O-与L连接；-OC(＝O)-的-C(＝O)-与L连接；并且的碳原子与L连接；L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-和-(CH2)r-W-(CH2)u-O-(CH2)v-组成的组；A不存在：或者A是亚杂芳基；W选自由亚苯基、亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；m是0、1、2、3、4、5、6或7；n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；r是0、1、2或3；u是0、1、2或3；v是1、2、3或4；Y选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(＝O)N(R2d)-、-N(R2e)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者Y不存在；其中，-N(R2e)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的甲酰胺氮原子，以及-C(＝O)N(R2d)-的碳原子与L连接；R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；并且B是E3泛素连接酶蛋白的配体的一价基团。在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I表示的化合物，及其盐或溶剂化物，其中：X选自由-C≡C-、-O-、-N(R2a)-、组成的组；其中的-N(R2b)-与L连接并且的-O-与L连接。在一个实施方案中，本公开化合物是由式I表示的化合物，及其盐或溶剂化物，其中X选自由-C≡C-、-O-、-N(R2a)-、组成的组。在一个实施方案中，本公开化合物是由式I表示的化合物，及其盐或溶剂化物，其中X是-OC(＝O)-，其中-OC(＝O)-的-C(＝O)-与L连接。在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中：B选自由以下组成的组：A1选自由-C(R16a)＝和-N＝组成的组；A2选自由-C(R16b)＝和-N＝组成的组；A3选自由-C(R16c)＝和-N＝组成的组；G选自由-C(R16d)＝和-N＝组成的组；Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；R5选自由氢、甲基和氟组成的组；R16a选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；R16b选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；并且R16c选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；并且R16d选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组。在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中B1是B-1a、B-1b、B-1c或B-1d，并且R5部分或完全富含氢的同位素，例如R5含有约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的氘。在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中B选自由以下组成的组：A1选自由-C(R16a)＝和–N＝组成的组；A2选自由-C(R16b)＝和–N＝组成的组；A3选自由-C(R16c)＝和–N＝组成的组；Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；R5选自由氢、甲基和氟组成的组；R16a选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；R16b选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；并且R16c选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组。在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，其不是表6的化合物中的任何一种，或其任何立体异构体。表6在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中X是-C≡C。在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中X是-N(H)-。在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.06 US 62/318,974;2016.04.12 US 62/321,499;1.具有式I的化合物：及其盐或溶剂化物，其中：X选自由-C≡C-、-O-、-N(R2a)-、-OC(＝O)-、组成的组；其中的-N(R2b)-与L连接；的-O-与L连接；-OC(＝O)-的-C(＝O)-与L连接；并且和的碳原子与L连接；L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-和-(CH2)r-W-(CH2)u-O-(CH2)v-组成的组；A不存在：或者A是亚杂芳基；W选自由亚苯基、亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；m是0、1、2、3、4、5、6或7；n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；r是0、1、2或3；u是0、1、2或3；v是1、2、3或4；Y选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(＝O)N(R2d)-、-N(R2e)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者Y不存在；其中，-N(R2e)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2d)-的碳原子与L连接；R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；B选自由以下组成的组：A1选自由-C(R16a)＝和–N＝组成的组；A2选自由-C(R16b)＝和–N＝组成的组；A3选自由-C(R16c)＝和–N＝组成的组；G选自由-C(R16d)＝和–N＝组成的组；Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；R5选自由氢、甲基和氟组成的组；R16a选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；R16b选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；R16c选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；并且R16d选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组，条件是该化合物不是表6中的任何一种化合物。2.权利要求1所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中：X选自由-C≡C-、-O-、-N(R2a)-、组成的组，其中的-N(R2b)-与L连接；的-O-与L连接；并且B选自由B-1a、B-2和B-3组成的组。3.权利要求1或2所述的化合物，其中X是-C≡C-。4.权利要求1或2所述的化合物，其中X是-N(H)-。5.权利要求1所述的化合物，其中X选自由组成的组，其中的碳原子与L连接。6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L是C1-12亚烷基。7.权利要求6所述的化合物，其中L选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-和-CH2(CH2)6CH2-组成的组。8.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L是3元至12元亚杂烷基。9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：L是-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-；o是1、2或3；p是0、1、2、3、4或5；并且q是1、2或3。10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：-CH2OCH2CH2--CH2CH2OCH2CH2-，-CH2O(CH2CH2O)CH2CH2--CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-，-CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-，-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-，-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-，-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-，和-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-。11.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中：L是-A-(CH2)m-W-(CH2)n-；并且A不存在。12.权利要求11所述的化合物，其中W是亚苯基。13.权利要求12所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：14.权利要求11所述的化合物，其中W是5元亚杂芳基。15.权利要求14所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：Q3选自由-O-、-S-和-N(R6)-组成的组；并且R6选自由氢和C1-4烷基组成的组。16.权利要求11所述的化合物，其中W是6元亚杂芳基。17.权利要求16所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：18.权利要求11所述的化合物，其中W是亚杂环基。19.权利要求18所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：20.权利要求11所述的化合物，其中W是亚环烷基。21.权利要求20所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：22.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中：L是-A-(CH2)m-W-(CH2)n-；并且A选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组。23.权利要求22所述的化合物，其中W是亚苯基。24.权利要求23所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：25.权利要求22所述的化合物，其中W是5元亚杂芳基。26.权利要求25所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：Q3选自由-O-、-S-和-N(R6)-组成的组；并且R6选自由氢和C1-4烷基组成的组。27.权利要求22所述的化合物，其中W是6元亚杂芳基。28.权利要求27所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：29.权利要求22所述的化合物，其中W是亚杂环基。30.权利要求29所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：31.权利要求22所述的化合物，其中W是亚环烷基。32.权利要求29所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：33.权利要求22-32中任一项所述的化合物，其中A是5元亚杂芳基。34.权利要求33所述的化合物，其中A是选自由以下组成的组的5元亚杂芳基：35.权利要求22-32中任一项所述的化合物，其中A是6元亚杂芳基。36.权利要求35所述的化合物，其中A是：37.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中：L是-(CH2)r-W-(CH2)u-O-(CH2)v-；r是0、1或2；u是1、2或3；并且v是1、2或3。38.权利要求37所述的化合物，其中W选自由亚苯基和亚杂芳基组成的组。39.权利要求38所述的化合物，其中W是5元亚杂芳基。40.权利要求38所述的化合物，其中W是6元亚杂芳基。41.权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中Y选自由-C≡C-、-CH2-、-O-和-N(R2c)-组成的组。42.权利要求41所述的化合物，其中Y是-C≡C-。43.权利要求41所述的化合物，其中Y是-CH2-。44.权利要求41所述的化合物，其中Y是-O-。45.权利要求41所述的化合物，其中Y是-N(H)-。46.权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中B是B-1a。47.权利要求46所述的化合物，其中：A1选自由-C(R16a)＝和-N＝组成的组；并且R16a选自由氢和卤素组成的组。48.权利要求46或47所述的化合物，其中：A2选自由-C(R16b)＝和-N＝组成的组；并且R16b选自由氢和卤素组成的组。49.权利要求46-48中任一项所述的化合物，其中：A3选自由-C(R16c)＝和-N＝组成的组；并且R16c选自由氢和卤素组成的组。50.权利要求1-49中任一项所述的化合物，其中Z是-CH2-。51.权利要求1-49中任一项所述的化合物，其中Z是-C(＝O)-。52.权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中R5是氢。53.权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中B是B-2或B2a。54.权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中B是B-3。55.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式II：56.权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5是氢。57.权利要求55或56所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是-CH2-。58.权利要求55或56所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是-C(＝O)-。59.权利要求55-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y选自由-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)CH2O-和-N(H)C(＝O)CH2N(H)-组成的组。60.权利要求55-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y不存在。61.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式III：62.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式IIIa：63.权利要求55-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X选自由-N(H)-、组成的组。64.权利要求55-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是C1-12亚烷基。65.权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-和-CH2(CH2)6CH2-组成的组。66.权利要求55-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是3元至20元亚杂烷基。67.权利要求66所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：L选自由-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-和-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-组成的组；o是2或3；p是0、1、2、3、4、5、6或7；q是2或3；r是2、3或4；s是3、4或5；并且t是2或3。68.权利要求67所述的化合物或其药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：王绍梦，李阳冰，安吉洛·阿圭勒，周冰，胡建涛，徐复明，秦冲，胡杨，向卫国，罗翰·雷伊，杨久凌，韩鑫，白龙川，杨朝烨，
申请(专利权)人：密执安大学评议会，
类型：发明
国别省市：美国,US