免疫调节性化合物制造技术

本发明专利技术是有关一种免疫调节性化合物、含其等的药物组合物、及制造及使用所述化合物的方法，其治疗特征在于可被小脑蛋白(cereblon)靶向的蛋白质活性异常的疾病与病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节性化合物相关申请本申请依据35U.S.C.§119(e)，主张2018年6月29日申请的美国临时申请号：62/692,176的优先权，其内容已以全文引用的方式并入本文中。政府授权条款本专利技术是由政府的国家卫生研究所(NationalInstitutesofHealth)依据授权编号R01CA214608赞助。政府拥有本专利技术某些权利。
技术介绍
编码小脑蛋白(CRBN)的基因最早是在研究与记忆及学习有关的基因过程中发现；该基因依据其在脑组织发育中推断的角色及因为其特别表达在海马回区域中，命名为CRBN，是与记忆及学习过程相关。Higgins等人，Neurol.63(10):1927-31(2004)。小脑蛋白为一种442个氨基酸的多功能蛋白质，位在人类脑部及其他组织的细胞质、核及周边膜(Wada等人，Biochem.&Biophys.Res.Comm.477:388-94(2016))。其会与DNA损伤-结合性蛋白质-1(DDB1)、Cullin4(Cul4A及Cul4B)、及Cullins1的调节剂(RoC1)交互作用，形成功能性E3泛素黏接酶复合物，称为CRL4CRBNE3泛素黏接酶复合物。作为此复合物中一部分的小脑蛋白的角色包括靶向蛋白质，通过泛素-蛋白酶体途径进行蛋白质分解(降解)。参见例如：Chang等人，Int.J.Biochem.Mol.Biol.2(3):287-94(2011)。小脑蛋白与正常细胞及肿瘤细胞的代谢与增生紧密相关。一方面，其存在可以确保离子通道的正常代谢功能及正常生理功能，其等对维持细胞生长及增生很重要。另一方面，小脑蛋白也涉及许多疾病的发生，如：癌症。一般参见Shi等人，J.Immunol.Res.ArticleID9130608(2017)。免疫调节性药物(「IMiD」)为一种衍生自沙利窦迈(thalidomide)的新抗癌药，FDA已核准该药物用于治疗多发性骨髓瘤。除了沙利窦迈本身，另有两种沙利窦迈类似物：来那窦迈(lenalidomide)及泊马窦迈(pomalidomide)，已由FDA核准(并已分别以及的名称上市)用于治疗多发性骨髓瘤(及其他疾病)。从其命名法可知IMiD的首先得知性质之一为其免疫调节能力，包括细胞激素调节作用及T细胞共同刺激作用(Schafer等人，J.Pharmacol.&Exper.Ther.305:1222-32(2003))，造成T细胞中产生介白素-2。后来，IMiD显示对很多种免疫细胞具有多效性，包括活化天然杀手(NK)细胞及抑制B细胞与及单核细胞(Corral等人，J.Immunol.163:380-6(1999))。已知小脑蛋白为IMiD的常见主要标靶。例如：已有报告指出，当使用来那窦迈及泊马窦迈治疗时，T细胞会因应而招募Ikaros转录因子家族成员：Ikaros与Aiolos(分别由基因Ikaros家族锌指蛋白质1(IKZF1)及IKZF3编码)作为CRL4CRBN的蛋白质受质，结果会加强产生IL-2及其他调节T细胞功能的细胞激素。参见Gandhi等人，Br.J.Hematol.164:811-21(2014)。也有报告指出，来那窦迈，但非泊马窦迈，会诱发蛋白质激酶(酪蛋白激酶1α(CK1α))降解，而发现与5q-缺失相关性骨髓造血不良症候群有关的CK1α单套缺陷。参见等人，Nature523:183-8(2015)。结构试验已显示，这些IMiD结合在小脑蛋白表面上表浅的疏水性口袋中，且该结合是由同时出现在沙利窦迈、来那窦迈及泊马窦迈中的戊二酰亚氨环所介导。最近，已开发一种称为「小脑蛋白调节剂」的CRBN-结合性化合物。例如：CC-122是一种名为「多效性途径修饰剂」的新化学物质，会在试管内、活体内、及患者内的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及T细胞中，结合小脑蛋白及促进Aiolos及Ikaros降解，造成细胞自主性及免疫刺激性两种效应。参见Hagner等人，Blood126(6):779-89(2016)。CC-885是另一种新的小脑蛋白调节剂，已有报告指出其具有远比沙利窦迈、来那窦迈及泊马窦迈更广的抗癌活性。CC-885是由小脑蛋白-依赖性泛素化及转译中止因子谷胱甘肽S-转移酶π基因1(GSTP1)的降解所介导。参见Matyskiela等人，Nature535:252-7(2016)。探讨小脑蛋白作为疾病治疗的介导剂也已发展出杂-双功能性PROTAC(靶向蛋白质分解的嵌合体(PROteolysisTArgetingChimera))，其招募本身即为疾病介导剂的标靶蛋白质(例如：含溴功能域的蛋白质4(BRD4))至CRL4CRBNE3泛素黏接酶，造成标靶蛋白质降解。参见例如：Lu等人，CellCancerBiol.22(6):755-63(2015)。
技术实现思路
本专利技术第一项实施方式是有关一种具有式(I)所表示结构式的化合物：其中A表示A1、A2、A3、A4或A5：其中X及X1独立表示C或N，限制条件为X及X1其中之一表示N；其中若X1表示N，则R1不存在，及若X1表示C，则R1表示H，或连同R2与其等所键结的其他原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基(例如：任选经取代的苯基)或任选经取代的5-或6-元杂环基(例如：任选经取代的5-或6-元杂芳基)；R2表示H、卤基、羟基、任选经取代的C1-C4烷氧基、1-苯甲基-4-哌啶氧基、任选经取代的5-或6-元碳环基、任选经取代的5-或6-元杂环基、任选经取代的芳基(其在本文中的定义涵括芳烷基与芳烷氧基)、任选经取代的杂芳基(其在本文中的定义涵括杂芳烷基与杂芳烷氧基)、或NR6R7，其中各R6及R7独立表示H或取代基(例如：任选经取代的氨(例如：NH2)、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4烷氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基)，或R2连同R1与其等所键结的其他原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基(例如：任选经取代的苯基)或任选经取代的5-或6-元杂环基(例如：任选经取代的5-或6-元杂芳基)；若X表示N，则R3不存在，及若X表示C，则R3独立表示H、卤基、任选经取代的氨(例如：NH2)、羟基、任选经取代的C1-C4烷氧基、1-苯甲基-4-哌啶氧基、任选经取代的5-或6-元碳环基、任选经取代的5-或6-元杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、或NR6R7，或其中R2与R3，或R3与R4，连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基(例如：任选经取代的苯基)或任选经取代的5-或6-元杂环基(例如：任选经取代的5-或6-元杂芳基)；R4及R5各独立表示H、卤基、任选经取代的氨(例如：NH2)、羟基、任选经取代的C1-C4烷氧基、1-苯甲基-4-哌啶氧基、任选经取代的5-或6-元碳环基、任选经取代的5-或6-元杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、或NR6R7，或其中R4与R5，连同其等所键结的原子共同形成任选经取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，其是由式(I)表示：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180629 US 62/692,1761.一种式(I)化合物，其是由式(I)表示：



其中A表示：



其中X及X1独立表示C或N，限制条件为X及X1其中之一表示N；
其中若X1表示N，则R1不存在，及若X1表示C，则R1表示H，或连同R2与其等所键结的其他原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基；
R2表示H、卤基、羟基、任选经取代的C1-C4烷氧基、1-苯甲基-4-哌啶氧基、任选经取代的5-或6-元碳环基、任选经取代的5-或6-元杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、或NR6R7，其中各R6及R7独立表示H或取代基，或R2连同R1与其等所键结的其他原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基；
若X表示N，则R3不存在，及若X表示C，则R3独立表示H、卤基、羟基、任选经取代的氨、任选经取代的C1-C4烷氧基、1-苯甲基-4-哌啶氧基、任选经取代的5-或6-元碳环基、任选经取代的5-或6-元杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、或NR6R7，或其中R2与R3、或R3与R4，连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基；
R4及R5各独立表示H、卤基、羟基、任选经取代的氨、任选经取代的C1-C4烷氧基、1-苯甲基-4-哌啶氧基、任选经取代的5-或6-元碳环基、任选经取代的5-或6-元杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、或NR6R7，或其中R4与R5，连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基；



其中R8表示H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的氨、任选经取代的C1-C4烷氧基、任选经取代的芳基、或任选经取代的杂芳基，及R9表示H、卤基、羟基、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的氨、任选经取代的C1-C4烷氧基、任选经取代的5-或6-元碳环基、或任选经取代的5-或6-元杂环基；



其中R10表示H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的氨、任选经取代的C1-C4烷氧基、任选经取代的芳基、或任选经取代的杂芳基，及R11、R12、R13、R14、及R15各独立表示H、卤基、羟基、任选经取代的C1-C4烷氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、或NR6R7，其中各R6及R7独立表示H或取代基，或R11连同R12与其等所键结的其他原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基，或R12连同R13与其等所键结的其他原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基，或R13连同R14与其等所键结的其他原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基，或R14连同R15与其等所键结的其他原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基；



其中R16、R17、R18及R19独立表示H或取代基，或其中R16与R17连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基，或其中R16与R17连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基、任选经取代的5-或6-元杂环基，或其中R18与R19连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基、或任选经取代的5-或6-元杂环基；或



其中R20、R21、R22及R23独立表示H或取代基，或其中R20与R21连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元杂环基，或其中R21与R22连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基、任选经取代的5-或6-元杂环基，或其中R22与R23连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基、或任选经取代的5-或6-元杂环基；
或其医药上可接受的盐或立体异构物。


2.如权利要求1所述的化合物，其中A是由A1表示：





3.如权利要求2所述的化合物，其中X为C，及X1为N，及式(I)化合物是由式(Ia)表示：



或其医药上可接受的盐或立体异构物。


4.如权利要求3所述的化合物，其中并非所有R2、R3、R4、及R5表示H。


5.如权利要求3所述的化合物，其中各R2、R3、R4、及R5表示H。


6.如权利要求3所述的化合物，其中R2、R3、R4、及R5其中之一表示经C5-C6杂环取代的苯甲基或1-苯甲基-4-哌啶氧基。


7.如权利要求2所述的化合物，其中X及X1均为C，及式I化合物是由式(Ib)表示：



或其医药上可接受的盐或立体异构物。


8.如权利要求2所述的化合物，其中X及X1均为N，及式I化合物是由式(Ic)表示：



或其医药上可接受的盐或立体异构物。


9.如权利要求8所述的化合物，其中R2、R3、R4及R5中至少一者表示NR6R7。


10.如权利要求8所述的化合物，其中所述取代基为苯甲基氨基。


11.如权利要求2所述的化合物，其中R2、R3、R4及R5中至少一者表示卤基、任选经取代的氨基、任选经取代的C1-C4烷氧基或任选经取代的芳基。


12.如权利要求2所述的化合物，其中R2、R3、R4及R5中至少一者表示甲氧基、氯、氨基、苯甲氧基氨基、苯甲氧基、苯甲基、或经取代的苯甲氧基。


13.如权利要求12所述的化合物，其中R2、R3、R4及R5中至少一者表示经烷杂环基取...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·格雷，T·张，E·费舍尔，A·维莱诺，Z·何，G·杜，K·多诺万，R·诺瓦克，J·T·C·原，H·刘，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US