【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节性化合物相关申请本申请依据35U.S.C.§119(e),主张2018年6月29日申请的美国临时申请号:62/692,176的优先权,其内容已以全文引用的方式并入本文中。政府授权条款本专利技术是由政府的国家卫生研究所(NationalInstitutesofHealth)依据授权编号R01CA214608赞助。政府拥有本专利技术某些权利。
技术介绍
编码小脑蛋白(CRBN)的基因最早是在研究与记忆及学习有关的基因过程中发现;该基因依据其在脑组织发育中推断的角色及因为其特别表达在海马回区域中,命名为CRBN,是与记忆及学习过程相关。Higgins等人,Neurol.63(10):1927-31(2004)。小脑蛋白为一种442个氨基酸的多功能蛋白质,位在人类脑部及其他组织的细胞质、核及周边膜(Wada等人,Biochem.&Biophys.Res.Comm.477:388-94(2016))。其会与DNA损伤-结合性蛋白质-1(DDB1)、Cullin4(Cul4A及Cul4B)、及Cullins1的调节剂(RoC1)交互作用,形成功能性E3泛素黏接酶复合物,称为CRL4CRBNE3泛素黏接酶复合物。作为此复合物中一部分的小脑蛋白的角色包括靶向蛋白质,通过泛素-蛋白酶体途径进行蛋白质分解(降解)。参见例如:Chang等人,Int.J.Biochem.Mol.Biol.2(3):287-94(2011)。小脑蛋白与正常细胞及肿瘤细胞的代谢与增生紧密相关。一方面,其存在可以确保离子通道的正 ...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物,其是由式(I)表示:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180629 US 62/692,1761.一种式(I)化合物,其是由式(I)表示:
其中A表示:
其中X及X1独立表示C或N,限制条件为X及X1其中之一表示N;
其中若X1表示N,则R1不存在,及若X1表示C,则R1表示H,或连同R2与其等所键结的其他原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基;
R2表示H、卤基、羟基、任选经取代的C1-C4烷氧基、1-苯甲基-4-哌啶氧基、任选经取代的5-或6-元碳环基、任选经取代的5-或6-元杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、或NR6R7,其中各R6及R7独立表示H或取代基,或R2连同R1与其等所键结的其他原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基;
若X表示N,则R3不存在,及若X表示C,则R3独立表示H、卤基、羟基、任选经取代的氨、任选经取代的C1-C4烷氧基、1-苯甲基-4-哌啶氧基、任选经取代的5-或6-元碳环基、任选经取代的5-或6-元杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、或NR6R7,或其中R2与R3、或R3与R4,连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基;
R4及R5各独立表示H、卤基、羟基、任选经取代的氨、任选经取代的C1-C4烷氧基、1-苯甲基-4-哌啶氧基、任选经取代的5-或6-元碳环基、任选经取代的5-或6-元杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、或NR6R7,或其中R4与R5,连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基;
其中R8表示H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的氨、任选经取代的C1-C4烷氧基、任选经取代的芳基、或任选经取代的杂芳基,及R9表示H、卤基、羟基、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的氨、任选经取代的C1-C4烷氧基、任选经取代的5-或6-元碳环基、或任选经取代的5-或6-元杂环基;
其中R10表示H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的氨、任选经取代的C1-C4烷氧基、任选经取代的芳基、或任选经取代的杂芳基,及R11、R12、R13、R14、及R15各独立表示H、卤基、羟基、任选经取代的C1-C4烷氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、或NR6R7,其中各R6及R7独立表示H或取代基,或R11连同R12与其等所键结的其他原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基,或R12连同R13与其等所键结的其他原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基,或R13连同R14与其等所键结的其他原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基,或R14连同R15与其等所键结的其他原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基或任选经取代的5-或6-元杂环基;
其中R16、R17、R18及R19独立表示H或取代基,或其中R16与R17连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基,或其中R16与R17连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基、任选经取代的5-或6-元杂环基,或其中R18与R19连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基、或任选经取代的5-或6-元杂环基;或
其中R20、R21、R22及R23独立表示H或取代基,或其中R20与R21连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元杂环基,或其中R21与R22连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基、任选经取代的5-或6-元杂环基,或其中R22与R23连同其等所键结的原子共同形成任选经取代的5-或6-元碳环基、或任选经取代的5-或6-元杂环基;
或其医药上可接受的盐或立体异构物。
2.如权利要求1所述的化合物,其中A是由A1表示:
3.如权利要求2所述的化合物,其中X为C,及X1为N,及式(I)化合物是由式(Ia)表示:
或其医药上可接受的盐或立体异构物。
4.如权利要求3所述的化合物,其中并非所有R2、R3、R4、及R5表示H。
5.如权利要求3所述的化合物,其中各R2、R3、R4、及R5表示H。
6.如权利要求3所述的化合物,其中R2、R3、R4、及R5其中之一表示经C5-C6杂环取代的苯甲基或1-苯甲基-4-哌啶氧基。
7.如权利要求2所述的化合物,其中X及X1均为C,及式I化合物是由式(Ib)表示:
或其医药上可接受的盐或立体异构物。
8.如权利要求2所述的化合物,其中X及X1均为N,及式I化合物是由式(Ic)表示:
或其医药上可接受的盐或立体异构物。
9.如权利要求8所述的化合物,其中R2、R3、R4及R5中至少一者表示NR6R7。
10.如权利要求8所述的化合物,其中所述取代基为苯甲基氨基。
11.如权利要求2所述的化合物,其中R2、R3、R4及R5中至少一者表示卤基、任选经取代的氨基、任选经取代的C1-C4烷氧基或任选经取代的芳基。
12.如权利要求2所述的化合物,其中R2、R3、R4及R5中至少一者表示甲氧基、氯、氨基、苯甲氧基氨基、苯甲氧基、苯甲基、或经取代的苯甲氧基。
13.如权利要求12所述的化合物,其中R2、R3、R4及R5中至少一者表示经烷杂环基取...
【专利技术属性】
技术研发人员:N·格雷,T·张,E·费舍尔,A·维莱诺,Z·何,G·杜,K·多诺万,R·诺瓦克,J·T·C·原,H·刘,
申请(专利权)人:达纳法伯癌症研究所有限公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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