固体和液体恶性肿瘤中多重抗原受体T细胞对多种抗原的靶向制造技术

本发明专利技术揭示一种用于治疗以实体瘤存在为特征的癌症的组合物和方法，其使用单一CAR T构建体同时靶向癌细胞上的多个靶点。构建体同时靶向癌细胞上的多个靶点。构建体同时靶向癌细胞上的多个靶点。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】固体和液体恶性肿瘤中多重抗原受体T细胞对多种抗原的靶向
[0001]相关申请
[0002]基于35U.S.C.
§
119(e)，本申请主张2018年6月28日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/691,486的优先权以及2018年7月13日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/697,526的优先权，该临时申请通过引用并入本文。
[0003]政府授权
[0004]本专利技术是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)许可号DK105602-01和T32AI007386的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的特定权利。

技术介绍

[0005]临床试验业已证明，癌症免疫疗法可于晚期癌症患者中诱发持久响应。已有许多使用嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)T细胞成功治疗B细胞源性白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的报道。这些经过遗传工程改造的T细胞对分化簇19(Cluster of Differentiation，CD19)，CD22和B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen，BCMA)受体具有特异性，这种受体普遍存在于癌性B细胞表面，但也存在于正常的非B细胞表面。尽管对于这些癌症的响应速率仍然很高，但仍需要更加可控的CAR T细胞系统(Kochenderfer et al.J.Clin Oncol.33:540
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9(2015),Maude et al.,Blood 125:4017
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23(2015),Friedman et al.,Hum Gene Ther.29(5):585-601(2018),Raje et al.,N Engl J Med.380(18):1726-37(2019),Fry et al.,Nat Med 24:20-8(2018)).
[0006]脑癌对于有意义和持久治疗是特别强大的敌人。例如就胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)而言，目前所有FDA批准可用的治疗方法基本上都是保守疗法。13年前，结合放射治疗和替莫唑胺化学疗法被确定为针对新诊断患者的当前标准治疗(Stupp et al.,N Engl J Med,352:987-96(2005))，其仅产生15个月的中位生存期，且没有挽救疗法可延长复发患者的生存期。
[0007]目前对于关键的基因突变和驱动GBM肿瘤生长的细胞信号路径失调的中介体已获得深刻了解。然而，由于多种原因，阻断癌症驱动途径的生物疗法一直未能为GBM患者提供临床益处，原因包括途径激活的冗余机制、肿瘤内异质性、获得抗性以及通过血脑屏障进入中枢神经系统(CNS)的递送不良。同样地，尽管GBM是最具血管生成性的癌症之一，但有效抑制血管内皮生长因子并不能改善患者的生存率，这很可能是由于其它促血管生成因子的代偿性上调以及GBM肿瘤在缺氧、营养缺乏的微环境中逐渐形成适应和发展的能力。尽管令人失望，但这种结果对GBM而言并非空前未有，因而凸显这种疾病的复杂性。
[0008]多种包括免疫检查点封锁，嵌合抗原受体(CAR)T细胞，疫苗和溶瘤病毒免疫疗法方法已在各种癌症适应症中取得令人兴奋的结果。不幸的是，针对GBM患者评估此类方法的大型随机三期试验的近期结果为阴性，包括靶向新诊断患者的单一肿瘤特异性突变(表皮生长因子受体变体III(epidermal growth factor receptor variant III，EGFRvIII))的
疫苗(Weller et al.,Lancet Oncol,18:1373-85(2017))和对复发患者施用抗程序性死亡1(PD-1)抗体(Reardon et al.,World Federation of Neuro-Oncology Societies(WFNOS)Zurich,Switzerland:Oxford University Press(2017))。
[0009]越来越多的数据表明GBM的免疫生物学高度复杂，具有多种内在和适应性因子，可拮抗抗肿瘤免疫响应。因此，针对成功的GBM患者的免疫疗法将需要进一步发现并深入了解导致这种复杂性的关键因素，亦需要针对这些具挑战性的因素进行优化治疗策略的后续设计。
[0010]另一类脑癌是高度小儿神经胶质瘤，是儿童期最恶性的肿瘤之一。曾针对儿童神经胶质瘤的患儿进行数百项临床试验，但对于响应速率或长期治疗结果的改善有限。尤其是对于弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)，一种在脑干的脑桥中发现的神经胶质瘤。DIPG通常在4至6岁的患者中被诊断出，这些孩子中的大多数会在诊断后一年内死亡。
[0011]迄今为止，CAR T细胞疗法在对抗包括脑瘤的固体瘤方面仅取得了中度的成功。此外，控制CAR T细胞活性可以增强血液性恶性肿瘤的治疗，因此，仍然需要针对例如MM和固体瘤的血液癌症，特别是GBM和DIPG以及其它形式的脑癌，更有效的基于CAR T细胞的抗癌疗法。

技术实现思路

[0012]本专利技术的第一方面涉及双官能化合物，其包含小分子，所述小分子于本文中亦称为合成抗原，其与结合到肿瘤细胞上存在的肿瘤相关的靶向部分(于本文中也称为靶向配体)共价连接。
[0013]在某些实施方案中，所述靶向部分特异性结合脑瘤相关抗原。在某些实施方案中，所述肿瘤相关抗原选自由双唾液酸神经节苷脂GD2(GD2)、环状二磷酸腺苷(ADP)核糖水解酶(CD38)、信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM)家族成员7(SLAM7；CS1)、白介素-13受体α2(IL13Rα2)、人类表皮生长因子受体2(HER2)、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)、表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)、硫酸软骨素蛋白聚糖4(CSPG4)、ephrin A型受体2(EphA2)、prominin-1(CD133)、B细胞成熟抗原(BCMA)、B淋巴细胞抗原CD20(CD20)、B淋巴细胞抗原CD19(CD19)和B细胞受体CD22(CD22)所组成群组。
[0014]在某些实施方案中，所述合成抗原是荧光染料，例如荧光素(FL)。在其它实施方案中，所述合成抗原是4-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]苯甲酸酯(MPOB)，蒽醌-2-羧酸酯(AQ)或四氧杂环十二烷(tetraxetan，DOTA)。
[0015]在某些实施方案中，所述合成抗原包含例如可于特定情况下移除的保护基团，例如，于存在光(可见光(VIS)、近红外光(NIR)或紫外光(UV))或者活性氧或氮物质(ROS、RNS)。在这样的实施方案中合成抗原于本文中称为原始抗原。所述原始抗原无法接近结合实体，如抗体或者其功能性片段。移除保护基团(例如，通过裂解)可使未掩蔽或未老化的合成抗原易于结合。
[0016]本专利技术的另一个方面涉及药物组合物，其包含治疗有效量的双官能化合物和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述药物组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种双官能化合物，其包含第一合成抗原或所述第一合成抗原与第一肿瘤相关抗原结合的第一靶向部分共价连接，或其药学上可接受的盐或立体异构体。2.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述靶向部分特异性结合脑肿瘤相关抗原。3.根据权利要求2所述的双官能化合物，其中所述靶向部分特异性结合选自由GD2、IL13Rα2、HER2、PDGFRα、EGFRvIII、CSPG4、EphA2和CD133所组成群组的脑肿瘤相关抗原。4.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述靶向部分特异性结合血液肿瘤相关抗原。5.根据权利要求4所述的双官能化合物，其中所述靶向部分特异性结合选自由CD38、CS1、BCMA、CD20、CD19、CD22、CD30、CD138、CD40、CD56、CD70和CD74所组成群组的血液肿瘤相关抗原。6.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述靶向部分特异性结合HER2。7.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述合成抗原是荧光分子。8.根据权利要求7所述的双官能化合物，其中所述荧光分子是荧光素或蒽。9.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述合成抗原是4-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]苯甲酸酯(MPOB)，蒽醌-2-羧酸酯(AQ)或四氧杂环十二烷(DOTA)。10.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述合成抗原包含可移除的保护基团。11.根据权利要求10所述的双官能化合物，其中所述可移除的保护基团是硼酸酯基。12.根据权利要求10所述的双官能化合物，其中所述可移除的保护基团是光可裂解基团。13.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述合成抗原是肽、糖苷或核苷酸抗原。14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体，其中所述双官能化合物是第一双官能化合物。15.根据权利要求14所述的药物组合物，还包含第二双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述第二双官能化合物包含所述第一合成抗原，其与结合第一肿瘤相关抗原的第二靶向部分共价连接。16.根据权利要求14所述的药物组合物，其包含多种治疗有效量的双官能化合物的亚群，其包含所述第一双官能化合物的第一亚群，且还包含至少一第二双官能化合物的第二亚群或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述第二双官能化合物包含第一合成抗原，其与特异性结合第二肿瘤相关抗原的第二靶向部分共价连接，其中所述第一和第二靶向部分特异性结合不同的肿瘤相关抗原，且其中所述组合物中的所述双官能化合物的每个亚群与所述组合物中的其它亚中包含的双官能化合物所结合的肿瘤相关抗原不同。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述第一和第二靶向部分特异性结合的脑肿瘤相关抗原选自由GD2、IL13Rα2、HER2、PDGFRα、EGFRvIII、CSPG4、EphA2和CD133所组成的群组。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述第一和第二靶向部分各自特异性结合选自由IL13Rα2、EGFRvIII和HER2所组成的群组的脑肿瘤相关抗原，或者其中所述第一和第二靶向部分各自特异性结合选自由GD2、PDGFRα和CD133所组成的群组的脑肿瘤相关抗
原，或者其中第一和第二靶向部分各自特异性结合选自由EphA2和CSPG4所组成的群组的脑肿瘤相关抗原。19.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述第一和第二靶向部分特异性结合选自由CD38、CS1、BCMA、CD20、CD19、CD22、CD30、CD138、CD40、CD56、CD70和CD74所组成的群组的血液肿瘤相关抗原。20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述第一和第二靶向部分各自特异性结合选自由CD38、CS1和BCMA所组成的群组的血液肿瘤相关抗原，或者其中所述第一和第二靶向部分特异性结合结合选自由CD19、CD20和CD22所组成的群组的血液肿瘤相关抗原，或者其中所述第一和第二靶向部分各自特异性结合选自由CD30、CD40、CD56、CD70、CD74和CD138所组成的群组的血液肿瘤相关抗原。21.一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者共同施用a)多个双官能分子的亚群，其中所述多个双官能分子的亚群包括a1)治疗有效量的双官能化合物的第一亚群，其包含合成抗原，其与特异性结合第一肿瘤相关抗原第一靶向部分共价连接；以及a2)治疗有效量的双官能化合物的第二亚群，其包含所述合成抗原，其与特异性结合第二肿瘤相关抗原的第二靶向部分共价连接，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述第一和第二靶向部分特异性结合不同的肿瘤相关抗原；和b)治疗有效数量的CAR-T细胞，其中所述CAR-T细胞包含特异性结合所述合成抗原的胞外配体。22.根据权利要求21所述的方法，其中同时施用治疗有效量的所...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：