糖胺聚糖抑制剂和促进剂制造技术

本发明专利技术的目的在于，开发针对与糖胺聚糖的功能有关的疾病的、副作用少的药品。本发明专利技术提供一种糖胺聚糖的抑制剂或促进剂，其含有乳铁蛋白或其衍生物。蛋白或其衍生物。蛋白或其衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】糖胺聚糖抑制剂和促进剂


[0001]本专利技术涉及糖胺聚糖的抑制剂和促进剂。更具体而言，本专利技术涉及含有乳铁蛋白或其衍生物作为有效成分的糖胺聚糖的抑制剂或促进剂，还涉及基于乳铁蛋白的糖胺聚糖抑制作用或促进作用的、乳铁蛋白在治疗糖胺聚糖相关疾病中的药物用途。

技术介绍

[0002]糖胺聚糖几乎都作为蛋白聚糖、以在称为核心蛋白的作为核的蛋白质上连接多糖类的形式存在，除了存在于身体组织中的胞外基质、细胞表面以外，还作为软骨的主要成分而存在。其中，硫酸软骨素与各种细胞生长因子、胞外基质成分相互作用而控制着细胞粘附、迁移、增殖、分化、形态发生之类的各种细胞行为。另外，以硫酸软骨素钠为成分的腰痛症、关节痛、肩周炎等的药品、食品已有销售。下文中，关于糖，示出以下缩写：硫酸软骨素A(CS-A)、硫酸软骨素B(CS-B)、硫酸软骨素C(CS-C)、硫酸软骨素D(CS-D)、硫酸软骨素E(CS-E)、透明质酸(HA)、肝素(HP)、硫酸乙酰肝素(HS)、硫酸角质素(KS)。
[0003]硫酸软骨素在炎症部位的过度表达与脊髓损伤、癌症转移、阿尔茨海默病等相关，会导致疾病恶化。关于硫酸软骨素会改善其病症的脊髓损伤，在日本国内，患者已经达到了10万人以上，而且每年新增约5千人，推测全世界新增约20万人。该疾病可分为受伤起的数小时内的急性期、数周内的亚急性期、以及此后的慢性期。亚急性期结束前会实现某种程度的组织修复和自发性恢复，但是，在慢性期后，损伤部位处牢固形成的神经胶质性瘢痕会妨碍受损神经回路的重建，恢复变得困难(非专利文献1)。目前尝试了在受伤后72小时以内给予大量的类固醇、肝细胞生长因子、以及通过再生医疗进行恢复，但是治疗方法尚未建立。
[0004]在脊髓损伤的情况下，作为妨碍神经回路重建的神经胶质性瘢痕的主要要因的、反应性星形胶质细胞(reactive astrocyte)会合成硫酸软骨素蛋白聚糖。据报道，在存在于损伤部位的神经细胞的生长锥表面上，存在作为糖胺聚糖受体的PTPσ、LAR，硫酸软骨素蛋白聚糖、特别是CS-E糖链通过与这些受体结合而参与轴突再生抑制(非专利文献2)。因此，在使用脊髓损伤模型的实验中，据报道下述方式有治疗效果：通过敲除CS-E受体PTPσ(非专利文献3)、脱磷酸化酶LAR的小鼠(非专利文献4)实现的神经再生强化；通过使用可分解结合在蛋白聚糖核心蛋白上的糖链的细菌酶-软骨素酶ABC来分解CS-E(非专利文献5、6)；利用CS-E合成酶抑制剂(非专利文献7)实现的轴突再生等。
[0005]近年来，作为新的治疗方法，使用软骨素酶ABC的局部给予疗法备受期待，已作为腰椎间盘突出症治疗药来销售。但是，该制剂为细菌蛋白，因此在日本国内临床试验等中观察到53.3％副作用(包括临床检查值异常)。主要为Modic分型的椎体亮度变化(23.6％)、腰痛(22.3％)、椎间盘高度降低30％以上(14.4％)、下肢痛(4.8％)等，严重者则报道有休克、过敏反应。因此，必须开发出副作用少的药品。
[0006]作为人体中分解硫酸软骨素的酶，存在透明质酸酶(Hyaluronidase)这种酶。将透明质酸酶给予至脊髓损伤模型的狗时没有效果(非专利文献8)；给予至脊髓损伤模型小鼠时观察不到运动改善，反而观察到炎症恶化倾向(非专利文献9)。也考虑了再生医疗形式的
治疗，2018年，给予经培养得到的自体骨髓间充质干细胞的治疗得到已得到许可。另外，还想到了尝试由iPS细胞来再生出受损的神经细胞，但是再生医疗的治疗费用高，到能给予细胞为止需要时间，因此，有受伤后不能尽快应对治疗的缺点。
[0007]另外，癌细胞表面大多表达硫酸软骨素，据报道硫酸软骨素参与癌症转移(非专利文献10)。已获知：特别是在肺癌中，正常肺组织的细胞、特别是血管内皮所表达的RAGE蛋白与CS-E等结合，从而发生癌细胞转移(非专利文献11、12)。该转移可被软骨素酶ABC、抗CS-E抗体、抗RAGE抗体等抑制。另外据报道，透明质酸、CS-C等糖胺聚糖也结合于与乳癌症转移相关的乳癌干细胞表面标志物CD44(非专利文献10)。
[0008]另一方面，乳铁蛋白(Lf)是属于运铁蛋白家族的、分子量为约8万的铁结合性糖蛋白，大多包含在初乳、泪液等哺乳类的外分泌液中。包含N-叶(N-lobe)和C-叶(C-lobe)的球状结构域，各结构域结合1个三价铁。结合了铁的铁饱和型(Holo)和释放了铁的脱铁型(Apo)的立体构象不同。图10示出人乳铁蛋白的三级结构。
[0009]乳铁蛋白为连接哺乳类的先天性免疫功能和适应性免疫功能的细胞分泌分子，其防御效果跨度很大，从抗癌活性、抗炎症活性和免疫调节活性直至对大多数微生物的抗菌活性。有报道指出，该广泛的活性可能不仅是由Lf的铁结合能力带来的、还由参与Lf与宿主和病原体的分子成分和细胞成分的相互作用的作用机制带来(非专利文献13)。
[0010]现有技术文献
[0011]非专利文献
[0012]非专利文献1:J.Neurotrauma 2005；22(5),544-558.
[0013]非专利文献2:Trends in Glycoscience and Glycotechnology 2011；23(133)201-211.
[0014]非专利文献3:Science 2009Oct 23；326(5952):592-6.
[0015]非专利文献4:Neurobiol Dis 2015；73:36-48.
[0016]非专利文献5:FEBS Journal 280(2013)2462-2470
[0017]非专利文献6:Nature.2002Apr 11；416(6881):636-40.
[0018]非专利文献7:ACS Chem.Biol.2017,12,3126-3133.
[0019]非专利文献8:Surg.Neurol.13,157-159,1980
[0020]非专利文献9:第37次日本糖质学会年会要旨集、小田等2018年8月30日
[0021]非专利文献10:Biochemical Journal(2018)475 587-620.
[0022]非专利文献11:THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY2008；283(49):34294-34304.
[0023]非专利文献12:Biomed Res Int.2013；656319.
[0024]非专利文献13:Biochimica et Biophysica Acta,Volume 1820,Issue 3,March 2012,Pages 226-236

技术实现思路

[0025]专利技术要解决的问题
[0026]因此，需要开发针对与糖胺聚糖的功能有关的疾病的、副作用少的药品。
[0027]用于解决问题的方案
[0028]作为用于克服上述缺点的手段，本专利技术的专利技术人等提出了典型情况下使本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种糖胺聚糖的抑制剂或促进剂，其含有乳铁蛋白或其衍生物。2.根据权利要求1所述的抑制剂或促进剂，其中，所述乳铁蛋白为脱铁型(Apo)的乳铁蛋白或铁饱和型(Holo)的乳铁蛋白。3.根据权利要求1或2所述的抑制剂或促进剂，其中，所述乳铁蛋白为人源乳铁蛋白。4.根据权利要求1所述的抑制剂或促进剂，其中，所述乳铁蛋白为选自由以下的(a)～(e)组成的组中的蛋白质或肽：(a)由序列号1～6中的任一者的氨基酸序列构成的蛋白质；(b)包含乳铁蛋白的N-叶的蛋白质；(c)由在序列号1～6中的任一者的氨基酸序列中缺失、置换、插入和/或添加1～70个氨基酸而成的氨基酸序列构成、且具有抑制或促进硫酸软骨素的表达或功能的活性的蛋白质；(d)由相对于序列号1～6中的任一者的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列构成、且具有抑制或促进硫酸软骨素的表达或功能的活性的蛋白质；(e)由GRRRRSVQWCA(序列号7)的氨基酸序列构成的肽。5.根据权利要求1～4中任一项所述的抑制剂、促进剂，其中，所述乳铁蛋白的衍生物为铰链缺失人乳铁蛋白/人IgG Fc融合蛋白(hLF-CH2-CH3)(序列号9)、人乳铁蛋白/人血清白蛋白融合蛋白(hLF-HSA)(序列号10)、或人乳铁蛋白-人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)融合蛋白(hLF-G-CSF)(序列号11)。6.根据权利要求1～5中任一项所述的抑制剂、促进剂，其中，所述糖胺聚糖为选自由硫酸软骨素-A(CS-A)、硫酸软骨素-B(CS-B)、硫酸软骨素-C(CS-C)、硫酸软骨素-D(CS-D)、硫酸软骨素-E(CS-E)、肝素(HP)和硫酸乙酰肝素(HS)和硫酸角质素(KS)组成的组中的任一者。7.根据权利要求6所述的抑制剂、促进剂，其中，所述糖胺聚糖为硫酸软骨素-C(CS-C)、硫酸软骨素-D(CS-D)或硫酸软骨素-E(CS-E)。8.根据权利要求6所述的抑制剂、促进剂，其中，所述糖胺聚糖为CS-E。9.一种药物组合物，其用于治疗糖胺聚糖有关的疾病或病症，其含有乳铁蛋白或其衍生物。10.根据权利要求9所述的药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：中村真男，佐藤淳，加贺谷伸治，
申请(专利权)人：Samp，amp，K生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：