HCK作为MYD88突变疾病的治疗靶点制造技术

本文提供了治疗疾病(例如，增殖性疾病(例如，癌症(例如，乳腺癌、结肠癌、睾丸癌、CNS癌、胃癌、淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤(例如，淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如，分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，活化B细胞样(ABC)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HCK作为MYD88突变疾病的治疗靶点
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求于2019年10月8日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/912,474的优先权，其通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]已经发现，造血细胞激酶(HCK)转录和活化由突变的骨髓分化初级应答88(MYD88)触发，并且是促存活信号传导的重要决定因素。还发现抑制HCK的激酶活性会触发突变的MYD88细胞的凋亡。例如，MYD88突变在华氏巨球蛋白血症(Macroglobulinemia，WM)中的表达，其中95至97％的患者表达MYD88
L265P
，而表达非L265P的MYD88突变则比较罕见。WM被认为对应于世界卫生组织分类系统定义的淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)。高达30％的弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC DLBCL)活化B细胞(ABC)亚型患者也表达活化MYD88突变，包含MYD88
L265P
。MYD88中的突变促进Myddosome自组装，并且可以在不存在Toll(TLR)或IL1(IL1R)受体信号传导的情况下通过IL1受体相关激酶(IRAK4/IRAK1)或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)触发NF
‑
kB信号传导。
[0004]下一代测序已揭示几种B细胞恶性肿瘤中的活化骨髓分化初级应答88(MYD88)突变，B细胞恶性肿瘤包含华氏巨球蛋白血症(分泌免疫球蛋白M(IgM)的淋巴浆细胞性淋巴瘤)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、包含睾丸淋巴瘤的免疫特权淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。特别引人注目的是MYD88突变在华氏巨球蛋白血症(WM)中的表达，其中95至97％的患者表达MYD88
L265P
，而表达非L265P MYD88突变则比较罕见。华氏巨球蛋白血症被认为对应于世界卫生组织分类系统定义的淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)。高达30％的弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC
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DLBCL)活化B细胞(ABC)亚型的患者也表达活化MYD88突变，包含MYD88
L265P
。MYD88中的突变促进Myddosome自组装，并且可以在不存在Toll(TLR)或IL1(IL1R)受体信号传导的情况下通过IL1受体相关激酶(IRAK4/IRAK1)或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)触发NF
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kB信号传导。
[0005]依鲁替尼(ibrutinib，IB)是一种在WM中具有高度活性的BTK抑制剂，其在91％的先前接受治疗的患者中产生应答。在WM患者中，MYD88突变患者对依鲁替尼的主要和总体应答均较高。依鲁替尼在先前接受治疗的ABC DLBCL患者中也表现出活性，特别是在MYD88突变患者中。依鲁替尼在包含慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的其它B细胞恶性肿瘤中也有活性。抑制由BTK介导的强直性B细胞受体(BCR)活性已被认为是依鲁替尼活性在非WM B细胞疾病中的潜在机制。

技术实现思路

[0006]本文提供了在有需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病(例如，IgM丙种球蛋白病(例如，IgM意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、淀粉样轻链(AL)淀粉样变性)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、癌症(例如，乳腺癌、结肠癌、睾丸癌、CNS癌、
胃癌、淋巴瘤(例如，B细胞胞淋巴瘤(例如，淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如，分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，活化B细胞样(ABC)
‑
DLBCL、生发中心B细胞样(GBC)
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DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、骨髓瘤(例如，IgM骨髓瘤(例如，IgM多发性骨髓瘤))和白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病(例如，慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病(例如，肥大细胞白血病)、骨髓增生性疾病(例如，骨髓增生异常综合征)))))的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的下式化合物(I)：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。
[0009]化合物(I)可以是激酶抑制剂(例如，SRC家族激酶(即SFK)(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)、Tec家族激酶(例如，BTK))，并且在某些方面，化合物可以相对于一或多种其它激酶对SFK(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)或Tec家族激酶(例如，BTK)具有特异性或选择性。还提供了包括化合物(I)的药物组合物和试剂盒。本公开还提供了使用所公开的化合物、药物组合物和试剂盒(例如，用于治疗有需要的受试者的疾病(例如，增殖性疾病(例如，IgM丙种球蛋白病(例如，IgM意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、淀粉样轻链(AL)淀粉样变性)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、癌症(例如，乳腺癌、结肠癌、睾丸癌，CNS癌、胃癌、淋巴瘤(例如，B细胞胞淋巴瘤(例如，淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如，分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，活化B细胞样(ABC)
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DLBCL、生发中心B细胞样(GBC)
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DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、骨髓瘤(例如，IgM骨髓瘤(例如，IgM多发性骨髓瘤))和白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病(例如，慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病(例如，肥大细胞白血病)、骨髓增生性疾病(例如，骨髓增生异常综合征)))))，或抑制有需要的受试者、生物样品或细胞中的激酶活性)。
[0010]在又一方面，本公开提供了化合物(I)，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，及其药物组合物，用于在有需要的受试者中治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病，如IgM种球蛋白病、肥大细胞增多症、癌症)。
[0011]在另一方面，本公开提供了化合物(I)，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，及其药物组合物在制备用于治疗和/或预防有需要的受试者的疾病的药物中的用途。
[0012]在另一方面，本公开提供了制备化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的方法。
[0013]在一个方面，本公开提供了包括化合物(I)和任选的药学上可接受的赋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的受试者中治疗疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的下式化合物(I)：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。2.根据权利要求1所述的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述疾病与MYD88蛋白中的突变相关。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述疾病与造血细胞激酶(HCK)的异常活性相关。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述疾病与LYN原癌基因酪氨酸激酶(LYN)的异常活性相关。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述疾病与布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的异常活性相关。7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述疾病与BTK蛋白中的突变相关。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病与C481S突变的BTK相关。9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述疾病是增殖性疾病。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述增殖性疾病是癌症。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、结肠癌、胃癌、睾丸癌或中枢神经系统癌症。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是淋巴浆细胞性淋巴瘤。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述淋巴浆细胞性淋巴瘤是分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述淋巴浆细胞性淋巴瘤是华氏巨球蛋白血症。17.根据权利要求14所述的方法，其中所述淋巴浆细胞性淋巴瘤是非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤。18.根据权利要求13所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是活化B
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细胞样(ABC
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DLBCL)。20.根据权利要求18所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是生发中心B
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细胞样(GBC
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DLBCL)。
21.根据权利要求13所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤。22.根据权利要求13所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是边缘区B细胞淋巴瘤。23.根据权利要求13所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是小淋巴细胞性淋巴瘤。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述小淋巴细胞性淋巴瘤是套细胞淋巴瘤。25.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是白血病。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述白血病是慢性淋巴细胞性白血病。27.根据权利要求25所述的方法，其中所述白血病是骨髓性白血病。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述骨髓性白血病是慢性骨髓性白血病。29.根据权利要求27所述的方法，其中所述骨髓性白血病是急性骨髓性白血病。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述急性骨髓性白血病是肥大细胞白血病。31.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是骨髓瘤。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述骨髓瘤是IgM骨髓瘤。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述IgM骨髓瘤是IgM多发性骨髓瘤。34.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是骨髓增生性疾病。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述骨髓增生性疾病是骨髓增生异常综合征。36.根据权利要求9所述的方法，其中所述增殖性疾病是IgM丙种球蛋白病。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述IgM丙种球蛋白病是意义未明的IgM单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述IgM丙种球蛋白病是淀粉样轻链(AL)淀粉样变性。39.根据权利要求9所述的方法，其中所述增殖性疾病是肥大细胞增多症。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述肥大细胞增多症是系统性肥大细胞增多症。41.一种抑制受试者中激酶活性的方法，其包括向所述受试者施用有效量的下式化合物(I)：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。42.根据权利要求41所述的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述激酶是细胞质酪氨酸激酶的SRC家族(SFK)。44.根据权利要求41至43中任一权利要求所述的方法，其中所述激酶是造血细胞激酶(HCK)。45.根据权利要求44所述的方法，其中所述HCK是突变的HCK。46.根据权利要求41至43中任一权利要求所述的方法，其中所述激酶是LYN原癌基因酪
氨酸激酶(LYN)。47.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述激酶是细胞质酪氨酸激酶的Tec家族。48.根据权利要求41、42或47所述的方法，其中所述激酶是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)。49.根据权利要求48所述的方法，其中所述BTK是突变的BTK。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述BTK在Cys481处突变。51.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述BTK是C481S突变的BTK。52.根据权利要求49至51中任一权利要求所述的方法，其中所述BTK对依鲁替尼或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药的抑制具有抗性。53.根据权利要求1到52中任一权利要求所述的方法，其中所述受试者对BTK抑制剂的治疗有抗性。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、CC
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292、ONO
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4059、埃沃布替尼、司培替尼、BGB
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3111、HM71224或ACP
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196，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。55.根据权利要求54所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。56.根据权利要求1至55中任一权利要求所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。57.根据权利要求1至56中任一权利要求所述的方法，其中所述受试者是人类。58.根据权利要求1至57中任一权...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：